An estimated 33 millions of individuals are currently infected with HIV worldwide; the majority of them lives in Sub-Saharan Africa and do not have access to antiretroviral treatment despite all efforts from the international community. Despite efforts made in the area of prevention and treatment, the virus is still continuing to infect people worldwide. It is therefore believed that a safe, effective and affordable vaccine is the best solution to the global HIV epidemic. Unfortunately, despite recent advances in our understanding of HIV-1 pathogenesis and immunology, this goal remains elusive. / Vaccination started with Edward Jenner's success with smallpox immunization in 1796. Since then, a number of successful vaccines have been developed including, polio, measles, mumps, rubella, hepatitis B and influenza. The quest for an effective HIV-1 vaccine has proved to be very difficult because of specific characteristic of the virus, the lack of understanding of correlates of protection from infection and disease progression and the inadequacy of assays currently used to evaluate immune responses. / This thesis focuses on characterizing the qualitative and quantitative features of HIV-specific T cell immune responses in individuals in primary infection as well as their fate in progressive HIV disease. The rationale for studying individuals in primary HIV infection is that events during this phase of infection are believed to set the stage for the subsequent course of infection. We first developed an ELISPOT assay able to detect both IFN-γ and IL-2 secretion simultaneously. This assay was used for the comprehensive screening and characterization of responses to the entire HIV proteome in individuals during primary and chronic infections. / We showed that the dual color ELISPOT assay developed in our laboratory is capable of detecting 3 functional lymphocyte populations: single IFN-γ, dual IFN-γ/IL-2 and single IL-2 secreting cells. We demonstrated that this assay is sensitive, reproducible and able to detect both CD4+ and CD8+ T cell responses. We found that the breadth and magnitude of responses directed against the entire HIV proteome was not associated with control of viremia. Interestingly, we found an association between Gag p55-, and particularly Gag p24-specific responses, with concurrent and set point VL, for all 3 functional subsets detected. We also showed that the contribution of IFN-γ/IL-2 secreting cells to the total HIV-specific response as well as their proliferative capacity was reduced by the 2nd year of HIV infection. / Taken together, we believe that the results presented in this thesis contribute to furthering our understanding of immune correlates of protection from disease progression. These results suggest that vaccine strategies designed to focus immune responses against Gag may have a better chance of controlling HIV viral replication to levels that slow disease progression and reduce HIV transmission both at the individual and the population levels. / A ce jour, près de 33 millions d'individus sont infectés par le virus du VIH à travers le monde, parmi lesquels la majorité non seulement se retrouvent dans les pays de l'Afrique au Sud du Sahara mais aussi n'ont pas accès aux médicaments antiviraux, malgré les efforts soutenus de la communauté internationale. / Le meilleur moyen pour contrôler la pandémie serait la mise au point d'un vaccin efficace et bon marché. Jusqu'à ce jour, la mise au point de ce vaccin s'est avéré plutôt difficile car les corrélats de protection contre l'infection et le contrôle de la maladie ne sont pas encore élucidés. / Pour étudier la réponse immunitaire anti-VIH à médiation cellulaire, la communauté scientifique a besoin des tests plus adéquats. C'est ainsi que nous avons commencé par mettre au point une nouvelle stratégie basée sur l'ELISPOT qui consiste à détecter simultanément la sécrétion d'IFN-γ et d'IL-2 par les cellules VIH-spécifiques. Cette strategie permet d'étudier trois sous-populations des cellules T, aussi bien les cellules CD8+ que les cellules CD4+, les quelles réponses correspondent aux déterminants génétiques exprimés par le virus dans son entièreté. / En ce qui concerne les corrélats de protection contre l'évolution de la maladie, la contribution principale de ce travail de recherche est décrite dans le chapitre 3 de cette thèse. En effet, nous avons montré que la réponse VIH-spécifique reconnaissant le Gag p55 et plus spécifiquement le Gag p24 est associée au control de la virémie aussi bien pendant la primo infection qu'au set point. Ceci suggère que l'efficacité de la réponse immunitaire à médiation cellulaire naturellement acquise ou induite par vaccination dépend primordialement de la capacité de cibler cette portion du virus. En d'autres termes, la mise au point d'un vaccin efficace contre le virus VIH devrait essentiellement viser le développement des réponses cellulaires de forte magnitude dirigées contre le Gag du virus VIH / Dans le chapitre 3 de cette thèse, nous avons étudié l'évolution des différentes sous-populations des cellules VIH-spécifiques telles que détectées par l'ELISPOT à deux couleurs décrits dans le chapitre 2. Dans le même ordre d'idées, nous avons aussi étudié la capacité proliférative de ces sous-populations lymphocytaires pendant la primo infection et l'infection chronique. Nous avons montré que la contribution de la réponse immunitaire sécrétrice d'IFN-γ et d'IL-2 ainsi que leur capacité proliférative sont essentiellement réduites 2 ans après l'infection VIH. / En guise de conclusion, au regard des résultats décrits dans cette thèse, nous estimons avoir contribué à une meilleure compréhension des corrélats de protection contre l'évolution de la maladie. Nous avons en outre mis au point un test qui peut être utilisé pour détecter et analyser des réponses immunitaires à médiation cellulaire contre le VIH et cette stratégie peut être modifiée et adaptée en vue d'étudier la réponse immunitaire à médiation cellulaire contre d'autres virus ou des bactéries infectant les humains. Les résultats décrits dans ce travail de recherche suggèrent que la réponse VIH-spécifique induite par vaccination devrait viser particulièrement la portion Gag du virus en vue de réduire la réplication virale à des faibles taux. Ce qui devrait avoir un impact sur la progression de la maladie ainsi que la transmissibilité à l'échelle individuelle et collective.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86794 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Lubaki, Ndongala |
| Contributors | Nicole F Bernard (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Medicine) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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