A deficiência da 3-metilcrotonil-CoA carboxilase (3MCCD) é uma doença autossômica recessiva do metabolismo da leucina, caracterizada bioquimicamente por um acúmulo tecidual de 3-metilcrotonilglicina (3MCG), ácido 3-hidroxi-isovalérico e ácido 3-metilcrotônico (3MCA), bem como de uma deficiência secundária de L-carnitina. A apresentação clínica nos pacientes é bastante variável, mas geralmente apresentam sintomas neurológicos, atraso no desenvolvimento, cardiomiopatia, bem como desenlace fatal em crianças. Tendo em vista que a patogênese da doença ainda é desconhecida, no presente trabalho foram investigados os efeitos da 3MCG e do 3MCA sobre importantes parâmetros de estresse oxidativo em córtex cerebral de ratos jovens. Demonstrou-se que a 3MCG e o 3MCA aumentaram os níveis das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBA-RS) bem como a formação de grupamentos carbonila, indicando que esses metabólitos provocam oxidação lipídica e proteica. Além disso, a elevação de TBA-RS provocada pela 3MCG foi prevenida pelos antioxidantes melatonina e trolox, sugerindo o envolvimento de espécies reativas na indução de lipoperoxidação. Considerando que o inibidor da óxido nítrico sintase Nω-nitro-L-arginina metill éster (L-NAME) não alterou os efeitos da peroxidação lipídica e que a produção de óxido nítrico não foi alterada pela 3MCG, presume-se que espécies reativas de oxigênio estão envolvidas nesse efeito. Por outro lado, os níveis de glutationa reduzida (GSH) e a oxidação de grupamentos sulfidrila não foram alterados por 3MCG e 3MCA. Da mesma forma, a atividade de importantes enzimas antioxidantes como a glutationa peroxidase, catalase, superóxido dismutase e glutationa redutase não foi alterada pela 3MCG. Os dados apresentados demonstram que os metabólitos acumulados na 3MCCD induzem oxidação lipídica e proteica e que esses danos podem estar envolvidos, ao menos em parte, na patogênese da doença e nas anormalidades cerebrais apresentadas pelos pacientes. / Isolated 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency (3MCCD) is an autosomal recessive disorder of leucine metabolism biochemically characterized by tecidual accumulation of 3-methylcrotonylglycine (3MCG), 3-hydroxyisovaleric acid and 3-methylcrotonic acid (3MCA), besides that, patients can present a secondary deficiency of L-carnitine. The clinical presentation is highly variable, ranging from severe neurological abnormalities, developmental delay, cardiomyopathy and death in infants, the pathogenesis is poorly known. In the present study, we investigated the in vitro effects of 3MCG and 3MCA on important parameters of oxidative stress in cerebral cortex of young rats. Considering that pathophysiology of this disorder is poorly known, in this present work we investigated the role of 3MCG and 3MCA on important parameters of oxidative stress in cortex cerebral of young rats. Our results show that 3MCG and 3MCA increased thiobarbituric acid-reactive species (TBA-RS) and carbonyl formation, indicating that these compounds provoke lipid and protein oxidation, respectively. Furthermore, 3MCG-induced elevation of TBA-RS were prevented by melatonin and trolox (soluble α-tocopherol), indicating that these effects were due to reactive species. Considering that the nitric oxide inhibitor Nω-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) did not alter lipid oxidation and that nitric oxide production was not affected by 3MCG, it is presumed that reactive oxygen species were involved in these effects. In contrast, reduced glutathione (GSH) levels and sulfhydryl oxidation were not changed by 3MCG and 3MCA. Similarly, the activity of important antioxidants enzymes such as glutathione peroxidase, catalase, superoxide dismutase and glutathione reductase were not altered by 3MCG. The present data demonstrate that metabolites accumulating in 3MCCD induce lipid and protein oxidative damage that may be involved, at least in part, in the pathophysiology of the brain abnormalities found in this disorder.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/48979 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Zanatta, Angela |
| Contributors | Wajner, Moacir |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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