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Previous issue date: 2016 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A leucemia/linfoma linfoblástico de células T (LLL-T) é um processo patológico resultante de proliferações malignas de precursores de células T em diferentes estágios de desenvolvimento. Como os blastos de LLL-T apresentam características de precursores de células T normais, moléculas envolvidas na migração destas células podem estar envolvidas da migração e saída de blastos de LLL-T no curso da doença. Nesse sentido, foi descrito que o receptor 1 de esfingosina-1-fosfato (S1P1) é essencial para a saída de timócitos do timo. Nós observamos anteriormente que células de pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) e linfoma linfoblástico de células T (LL-T) expressam o receptor S1P1, assim como três linhagens celulares (MOLT-4, Jurkat e CEM) que representam esta doença. Baixas concentrações de S1P induzem a quimiotaxia destas células, mas não altas concentrações de S1P, e esta migração é dependente do S1P1 e de polimerização de actina. Entretanto nossos dados também indicam que outros receptores de S1P podem estar envolvidos nesse processo. No presente estudo, avaliamos a expressão e o papel dos receptores de S1P na migração de precursores de células T neoplásicas. Nós observamos que as linhagens celulares acima descritas expressam não só S1P1, mas outros receptores de S1P. MOLT-4 expressa preferencialmente S1P1, S1P3 e S1P5, Jurkat expressa S1P1 e S1P3, enquanto CEM expressa todos os receptores de S1P, com exceção de S1P2
Verificamos ainda que altas concentrações de S1P induzem a fugotaxia da célula CEM e que este processo é dependente do S1P1. Em contrapartida, nossos dados mostram que a migração celular induzida por baixas concentrações de S1P induz não só a quimiotaxia, mas também a quimiocinese desta célula. Além disso, observamos que o S1P3, único receptor expresso comumente por estas células, não está envolvido na quimiotaxia dos blastos de LLA-T. S1P ativa ainda as vias de sinalização de AKT e ERK, mas não de Rac1, e a ativação destas vias parece ser mediada pelo S1P1. No entanto, baixas e altas concentrações de S1P ativam estas vias de forma distinta. Altas concentrações de S1P parecem induzir uma ativação mais tardia de AKT e ERK, enquanto uma diminuição na atividade de Rac1 é observada. Nossos dados sugerem que S1P1 regula diferencialmente a migração dos blastos de LLA-T, dependendo da concentração de S1P no meio. Desta forma, a interação S1P/S1P1 deve ser considerada como possível estratégia terapêutica, visando a prevenção da disseminação dos blastos que pode ser resultante da quimiotaxia ou da fugotaxia / T-cell lymphoblastic leukemia and lymphoma (T-LLL) is a pathologic process resulting from malignant proliferations of T-cell precursors at different stages of development. As T-LLL lymphoblasts present similar characteristics of normal T-cell precursors, molecules involved on the migration of these cells might also be associated with migration and homing of T-LLL blasts. In this context, sphingosine-1- phosphate receptor 1 (S1P1) has been described as essential for thymocyte egress from the thymus. We previously observed that patient\2019s cells with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LL) express S1P1, as well as three T-ALL cell lines (MOLT-4, Jurkat, and CEM). Low S1P concentrations induce chemotaxis of T-ALL cell lines, but high S1P concentrations do not. This migration mediated through S1P1 and actin polymerization events. However, our data suggests that other S1P receptors might be involved in this process. Herein, we evaluate the expression and role of S1P receptors in the migration of neoplastic T-cell precursors. We observed that this cell lines expressed not only S1P1, but also other S1P receptors. MOLT-4 preferentially expressed S1P1, S1P3 and S1P5
Jurkat mainly expressed S1P1 and S1P3 and CEM expressed all S1P receptors, except for S1P2. We also verified that high S1P concentrations induced CEM fugetaxis and this process is dependent on S1P1. In contrast, low S1P concentrations induced not only chemotaxis but also chemokinesis. Furthermore, S1P3, the only receptor expressed commonly by these cells lines, was not involved in chemotactic responses. Moreover, S1P activated AKT and ERK signaling pathways, but it was not able to activate Rac1, and activation of these signaling pathways seems to be S1P1-dependent. However, low and high S1P concentrations activated these signaling pathways in different ways. High S1P concentrations activated AKT and ERK later than low S1P concentrations and resulted in decreased Rac1 activity. Together, our results suggest that S1P1 regulates differentially T-ALL blast migration depending on S1P concentrations on the medium. Accordingly, immune intervention upon this ligand/receptor interaction may be envisioned as a potential therapeutic strategy for preventing the spread of blasts, which can result from chemotaxis or fugetaxis process
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/15361 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Rachid, Carolina Valença Messias |
| Contributors | Gomes, Flávia Lima Ribeiro, Morgado, Fernanda Nazaré, Oliveira, Maria do Socorro Pombo de, Almeida, Vinicius Cotta de, Vasconcelos, Zilton, Cruz, Daniella Arêas Mendes da, Savino, Wilson |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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