In the field of molecular discovery, virtually screening large libraries of compounds proved to be often more cost-efficient than the traditional experimental approaches. In fact, it has now become common practice thanks to the virtual screening tools available to chemists in the pharmaceutical industry, specifically docking. Most docking programs do not account for the dynamics associated with protein-ligand binding whether it is protein flexibility or the inclusion of displaceable water molecules. FITTED1.0 was developed to include these specific two features and has been validated on a testing set of 33 protein-ligand complexes. Further developments were needed to increase the speed of FITTED to enable its application as virtual screening tool. This enhanced version, FITTED1.5, has been applied to the screening of the Maybridge library onto the HCV polymerase and revealed FITTED’S ability to identify active substances. With this and other successful applications of FITTED, a comparative study was performed against other docking programs, with a specific interest in the effect of the ligand and protein input conformation and the inclusion of bridging water molecules on the accuracy of docking programs. All three had major effects on accuracy and led to suggestions on how to better conduct comparative studies. In parallel, we applied our expertise in the virtual screening area to the field of asymmetric catalyst development and led to the creation of ACE1.0. When creating a tool for predicting steroselectivities, one has to describe the transition state with great accuracy although within a reasonable amount of time. To tackle this problem, ACE creates the transition states from linear combinations of reactant and product interactions. A genetic algorithm is then exploited as a conformational search engine to optimize the TS structure. ACE has been applied to the Diels-Alder cycloaddition and the proline-catalysed aldol reactions and has showed good correlatio / Dans le domaine pharmaceutique, le criblage virtuel de large bibliothèques de molécules est une alternative moins couteuse et souvent au moins aussi efficace que le criblage à haut débit. D’ailleurs, le développement de tels outils –et plus particulierement de méthodes de "docking"– a permis au criblage virtuelle de devenir pratique courante dans l’industrie pharmaceutique. Cependant, la plupart des méthodes de docking ne prennent pas en compte la dynamique des complexes protéine/ligand et plus spécifiquement la flexibilité des protéines et la présence de molécules d’eau nécessaires à une liaison optimale. Dans cette optique, FITTED1.0 a été développé et validé sur un jeu de 33 complexes protéine/ligand. Ainsi, FITTED1.0 permet de modéliser des complexes ternaires protéine/ligand/eau entièrement flexibles. D’autres développements ont ensuite été nécessaires pour en accroître la rapidité et permettre son utilisation pour le criblage de larges bibliothèques. Cette version améliorée, FITTED1.5, a été appliquée au criblage de la bibliothèque Maybridge sur la polymérase du virus de l’hépatite C et a permis la découverte de deux nouveaux inhibiteurs. Après ces résultats très encourageants, une étude comparative a été entreprise visant spécifiquement à évaluer l’impact des données d’entrées sur le pouvoir prédictif des programmes de docking les plus couramment utilisés incluant FITTED2.6. Nous avons alors démontré que la présence d’eau, la conformation du ligand et de la protéine au départ du calcul ont un impact majeur. En parallèle, nous avons bénéficié de notre expertise pour développer un second outil de criblage virtuel ACE1.0 mais cette fois appliqué au criblage de catalyseurs asymétriques. Dans le domaine de la catalyse asymétrique, il nous fallait prédire la structure et l’énergie potentielle des états de transition et ce, dans un temps raisonnable. Pour ce faire, ACE cr
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.40786 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Corbeil, Christopher |
| Contributors | Nicolas Moitessier (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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