Cellular senescence is an irreversible form of proliferative arrest, historically linked to tumour suppression and aging. Recent discoveries, however, have extended its known role to include complex biological processes such as tissue repair, tumour promotion and age-related disorders. These new insights are redefining our view of cellular senescence, that unlike a static endpoint, senescence represents a collective phenotype, composed of complex networks of effector programs. The biological outcome of these effector programs varies depending on the cellular context and nature of the stress. Here, we investigated the functional role of senescence in two polar contexts: first, within the epidermal stem cell population during the aging process, and second, during embryonic development. We identified that the primitive Keratin-15 positive (Krt-15) hair follicle stem cell population increases in number in an age-dependent manner, but exhibits decreased functional capacity and an inability to tolerate stress. While there was no evidence of Krt-15 stem cells entering directly into senescence, we identified an age-associated imbalance in epidermal Jak-Stat signalling surrounding the stem cells, reminiscent of extrinsic senescent cells that inhibit stem cell function. These findings suggest that epidermal stem cell decline contributes to the aging phenotype of tissue, and that this may be directed by extrinsic senescence. Conversely, we also describe cellular senescence as a normal developmental mechanism that occurs during mammalian embryonic development, specifically in the apical ectodermal ridge
(AER) and the roof plate of the hindbrain neural tube. Interestingly, developmental senescence is strictly dependent on p21, wherein mice deficient in p21 present with defects in embryonic senescence, AER maintenance and abnormal limb patterning. Additionally, we found significant gene-expression overlap between developmental and oncogene-induced senescence in the adult, suggesting a commonality in function. Furthermore, we found that the underlying mesenchyme is a source for senescence instruction, while the fate of senescent cells is both apoptosis and immune-mediated clearance. These findings indicate that senescence also functions in non-pathological states and plays an instructive role during embryonic development, and suggests that senescence may have evolved initially as a developmental mechanism that was subsequently adapted for its role in adult life. / La senescencia celular es una forma irreversible de paro proliferativo ligado históricamente a la supresión tumoral y al envejecimiento. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que también juega un papel en complejos procesos biológicos como reparación tisular, promoción tumoral y desórdenes relacionados con la edad. Estos nuevos conocimientos están redefiniendo nuestra visión de la senescencia celular, no tanto como un proceso estático sino como un fenotipo colectivo compuesto por una compleja red de programas efectores. El resultado biológico de estos programas efectores varía dependiendo del contexto celular y la naturaleza del estrés. Aquí, hemos investigado el papel funcional de la senescencia en dos contextos antagónicos: primero, en la población de células madre del epidermis durante el proceso de envejecimiento, y segundo, durante el desarrollo embrionario. Hemos demostrado que la población de células madre del folículo piloso que expresan queratina 15 aumenta en número en función de la edad, pero presenta una disminución de la capacidad funcional y una incapacidad de tolerar el estrés. Si bien no hemos encontrado ninguna evidencia de que las células madre que expresan queratina 15 entren directamente a senescencia, hemos identificado un desequilibrio en la vía de señalización de Jak-Stat alrededor de las células madre, posiblemente procedente de células senescentes extrínsecas que inhiben la función de las células madre. Estos descubrimientos sugieren que el declive de las células madre epidérmicas contribuye al envejecimiento del tejido y que puede
estar dirigido por la senescencia extrínseca. Por otra parte, también hemos descrito el proceso celular de la senescencia como un mecanismo normal en el desarrollo embrionario de los mamíferos, específicamente en la cresta ectodérmica apical (AER) y en la placa del techo del tubo neural. Cabe notar que la senescencia del desarrollo es estrictamente dependiente de p21. Así, los ratones deficientes de p21 presentan defectos en la senescencia embrionaria, el mantenimiento del AER y la formación de las extremidades. Además, hemos visto que hay un solapamiento importante en la expresión génica de la senescencia del desarrollo y la senescencia inducida por oncogenes en los adultos, sugiriendo una similitud en la función. Asimismo, hemos descubierto que el mesénquima subyacente actúa como instructor de la senescencia, y que el destino de las células senescentes es entrar en apoptosis y ser eliminadas por el sistema inmunitario. Estos hallazgos indican que la senescencia también tiene lugar en estados no patológicos y que juega un papel instructivo durante el desarrollo embrionario. Hacen pensar que la senescencia podría haber evolucionado inicialmente como un mecanismo del desarrollo que fue adaptándose para su papel en la vida adulta.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/289617 |
| Date | 18 December 2014 |
| Creators | Storer, Mekayla, 1981- |
| Contributors | Keyes, William M., 1973-, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 138 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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