Schizophrenia is a complex and devastating mental disorder. Genetic differences in brain function and environmental factors such as stress are thought to interact to produce the illness. In searching for genetic factors, researchers have used endophenotypes, i.e. covert differences in brain function that manifest even in the absence of a precipitating stressor. The present thesis presents three studies that look at dopamine (DA) transmission and putative endophenotypes for schizophrenia. In the first study, the effect of dextroamphetamine (D-amp), an indirect DA agonist, on eye movement tasks that may be endophenotypes for schizophrenia were studied in healthy controls. As there is some indication that the effect of DA manipulations on cognitive performance depends on initial DA levels (Barch, 2004), participants were divided into those with high or low initial performance as a proxy of their baseline DA levels (Robbins & Arnsten, 2009). D-amp was found to reduce the proportion of errors on the antisaccade task for all participants; its effect on antisaccade latency depended on initial performance, increasing correct antisaccade latency in those who initially had short latencies, and decreasing it in those who initially had long latencies. The drug had no effect on the predictive saccade task. Thus, antisaccade error rates, a putative endophenotype were reduced by DA agonists across groups, while for antisaccade latency there was evidence of an impact of initial DA level. In the second study, we examined the effects of another DA agonist, methylphenidate (MPH), on oculomotor tasks. We found that MPH had no effect on antisaccade performance. It increased the proportion of predictive saccades across all participants. The increase in predictive saccades was seen only in conditions with predictable timing, supporting a hypothesized effect of MPH on timing functions (Ben-Pazi et al, 2006; Rubia et al, 2003). Smooth pursuit, a putative oculomotor endophenotype, also improved with drug across all participants. We consider the differences between the effects of D-amp and MPH effects in terms of differences in drug action and differences between studies in terms of the implementation of the tasks. In the third study, DA system reactivity was assessed with a psychosocial stress task in a population with putative differences in DA system functioning, i.e. individuals at elevated risk for schizophrenia and healthy controls. Baseline DA and DA release were quantified with 11-C raclopride binding potential and positron emission tomography (PET) on separate days using the Montreal Imaging Stress Task and a non-stress control task. HPA axis reactivity and hippocampal volume were also assessed. Relatives had significantly lower binding potential than controls, suggestive of increased endogenous DA levels, consistent with findings in patients. Stress-induced DA release did not differ between the groups. DA release was negatively correlated with cortisol release. Hippocampal volume did not correlate with DA release but did correlate with cortisol release. Together, these findings indicate a role for DA in eye movement tasks that are putative endophenotypes for schizophrenia, and also suggest that DA system dysregulation at rest may itself be an endophenotype for the illness. / La schizophrénie est un trouble mental complexe et dévastateur, considérée comme le résultat des facteurs environnementaux stressant et des troubles du système dopamine (DA). À la recherche de facteurs génétiques, les chercheurs utilisent des phénotypes intermédiaires, des différences cachées dans le fonctionnement de cerveau. La thèse suivante présente trois études examinant la transmission de DA ainsi que les phénotypes intermédiaires putatifs de la schizophrénie.Premièrement, l'effet de la dextroamphétamine (D-amp), un agoniste de DA, sur les tâches des mouvements oculaires a été étudié chez les participants sains. D-amp a réduit de la proportion des erreurs sur la tâche antisaccade mais n'a eu aucun effet sur la tâche saccade prédictive. On peut donc conclure que les taux d'erreurs chez les antisaccades, un phénotype intermédiaire putatif, ont été réduit par agoniste dopaminergiques. Nous avons ensuite examiné l'effet d'un autre agoniste de DA, le méthylphénidate (MPH), sur les tâches oculomotrices. Le MPH n'avait aucun effet sur la performance de l'antisaccade. Il augmentait la proportion des saccades prédictives uniquement chez des conditions de choix d'horaire prévisibles ; ceci appuie l'hypothèse de l'effet du MPH sur les fonctions de synchronisation. Le médicament améliore également une poursuite lisse et un phénotype intermédiaire oculomoteur putatif. Les différences entre les effets de la D-amp et le MPH sont considérées en termes de différences dans l'action des médications. Finalement, la réactivité du système DA a été évaluée avec l'aide d'une tâche de stress psychosocial chez des individus avec des risques élevés de schizophrénie et des participants sains. La DA au repos ainsi que la libération de la DA ont été quantifié avec [11]C raclopride et la tomographie par émission de positions (TEP) en utilisant la tâche du stress d'imagerie de Montréal. Ont été également évalué la réactivité de l'axe HPA et le volume l'hippocampe. Les individus avec des risques élevés avaient un pouvoir de fixation nettement plus faible que chez les participants sains, ce qui suggère un accroissement des niveaux de DA endogènes, cohérent avec les résultats chez les patients. Le stress induit par la libération de la DA ne différaient pas entre les groupes. La libération de la DA a été corrélé négativement avec la libération de cortisol. Même si le volume d'hippocampique a corrélé avec la libération de cortisol, elle n'a pas eu le même effet avec la libération de la DA. Les résultats indiquent un rôle de la DA dans les tâches des mouvements oculaires qui sont caractérisés comme étant des phénotypes intermédiaires putatifs pour la schizophrénie et suggèrent également que la dérégulation du système de la DA au repos pourrait être en soi un phénotype intermédiaire de la maladie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.114243 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Allman, Ava-Ann |
| Contributors | Gillian O'Driscoll (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Psychology) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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