La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative invalidante et
incurable. Il est maintenant clairement établi que d’importants déterminants génétiques
prédisposent à son apparition. La recherche génétique sur des formes familiales de la MP a
mené à la découverte d’un minimum de six gènes causatifs (SNCA, LRRK2, Parkin, PINK1,
DJ-1 and GBA) et certains, par exemple LRRK2, contiennent des variations génétiques qui
prédisposent également aux formes sporadiques. La caractérisation des protéines codées par
ces gènes a mené à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sousjacents.
Toutefois, en dépit de ces efforts, les causes menant à l’apparition de la MP restent
inconnues pour la majorité des patients.
L’objectif général des présents travaux était d’identifier des mutations prédisposant
à la MP dans la population canadienne-française du Québec à partir d’une cohorte
composée principalement de patients sporadiques. Le premier volet de ce projet consistait à
déterminer la présence de mutations de LRRK2 dans notre cohorte en séquençant
directement les exons contenant la majorité des mutations pathogéniques et en effectuant
une étude d’association. Nous n’avons identifié aucune mutation et l’étude d’association
s’est avérée négative, suggérant ainsi que LRRK2 n’est pas une cause significative de la MP
dans la population canadienne-française.
La deuxième partie du projet avait pour objectif d’identifier de nouveaux gènes
causatifs en séquençant directement des gènes candidats choisis à cause de leurs
implications dans différents mécanismes moléculaires sous-tendant la MP. Notre hypothèse
de recherche était basée sur l’idée que la MP est principalement due à des mutations
individuellement rares dans un grand nombre de gènes différents. Nous avons identifié des
mutations rares dans les gènes PICK1 et MFN1. Le premier code pour une protéine
impliquée dans la régulation de la transmission du glutamate tandis que le second est un des
acteurs-clés du processus de fusion mitochondriale.
Nos résultats, qui devront être répliqués, suggèrent que le séquençage à grande
échelle pourrait être une méthode prometteuse d’élucidation des facteurs de prédisposition
génétiques à la MP ; ils soulignent l’intérêt d’utiliser une population fondatrice comme les
canadiens-français pour ce type d’étude et devraient permettre d’approfondir les
connaissances sur la pathogénèse moléculaire de la MP. / Parkinson’s disease (PD) is a complex neurological disorder with significant genetic
predisposing factors which are extremely heterogeneous. Investigations of familial forms of
the disorder revealed causative mutations in six different genes, namely SNCA, LRRK2,
Parkin, PINK1, DJ-1 and GBA, and functional analyses of these gene products pinpointed
dysfunction of key molecular pathways involved in the neurodegenerative process of the
disorder. Further sequencing and genome-wide association studies indicated that some of
these genes, including LRRK2, also contain variants predisposing to sporadic forms of PD.
Despite these significant breakthroughs, the vast majority of PD genetic predisposing
factors remain unknown.
Our goal was to identify mutations predisposing to PD in the French Canadian (FC)
population from a cohort mostly composed of late-onset sporadic cases. We therefore
sequenced the two exons of LRRK2 that contain most of the pathogenic mutations and we
performed a case-control association study. Sequencing analysis did not reveal any reported
or novel mutations and the case-control association study did not provide any positive
signal, thus indicating that common variants in LRRK2 are unlikely to be a significant cause
of late-onset PD in the FC population.
Because of the allelic and non-allelic genetic heterogeneity observed for PD, we
hypothesized that dozens of genes may carry rare pathogenic mutations. The second part of
this research project was therefore aimed at identifying new PD causative genes by direct
sequencing of genes functionally associated with the known causative gene pathways. Our
screening uncovered several rare mutations likely pathogenic in the PICK1 and the MFN1
genes. PICK1 is involved in internalization of AMPA receptors whereas MFN1 is one of
the core components of the mitochondrial fusion/fission machinery.
Although these observations will need to be replicated, our findings support the
previously suspected pathogenic role for glutamate excitotoxicity and imbalanced
mitochondrial dynamics in Parkinson’s disease. They further emphasize the value of inbred
populations in genetic studies of PD and provide new clues to the molecular pathogenesis
of the disorder.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/4706 |
| Date | 01 1900 |
| Creators | Rivière, Jean-Baptiste |
| Contributors | Rouleau, Guy, Samuels, Mark E. |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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