PPARγ est un récepteur nucléaire ligand-activé qui contrôle, dans différents organes, de nombreuses fonctions cellulaires, impliquées notamment dans le contrôle de l'inflammation, de la carcinogenèse ou du métabolisme. Au niveau de la cellule épithéliale intestinale, certaines fonctions de PPARγ, comme son rôle métabolique, reste méconnu. Les effets génomiques des ligands de PPARγ sont eux aussi très mal connus dans cette cellule. L'objectif de ce travail était de comparer l'expression génomique induite par différents agonistes de PPARγ dans la cellule épithéliale intestinale par la technique de microarrays, et ainsi identifier de nouveaux gènes cibles de PPARγ et les différentes fonctions cellulaires contrôlées par ce récepteur nucléaire. Nous avons pu identifier le gène lactase, dont le déficit d'expression est responsable de l'intolérance au lactose, comme un gène cible de PPARγ. Nous avons ensuite pu montrer que les agonistes de PPARγ étaient capables d'augmenter l'expression et l'activité de la lactase in vitro et in vivo, ainsi que d'améliorer les symptômes d'intolérance au lactose dans un modèle animal ; identifiant les agonistes de PPARγ comme potentiellement le premier traitement pharmacologique de l'intolérance au lactose. Nous avons pu ensuite confirmer l'effet antinéoplasique du 5ASA au niveau de la cellule épithéliale intestinale, in vivo et in vitro, et confirmer que cette action était dépendante de PPARγ. Comme dans d'utres organes, PPARγ régule dans la cellule épithéliale intestinale les voies de l'inflammation, la différenciation et la maturation cellulaire mais aussi des fonctions métaboliques, confirmant le rôle clé de PPARγ dans le contrôle de l'homéostasie intestinale, et le potentiel thérapeutique des agonistes de PPARγ / PPARγ is a ligand-activated nuclear receptor that controls, in various organs, numerous cellular functions, involved in the control of inflammation, carcinogenesis or metabolism. In intestinal epithelial cell, some functions of PPARγ, as its metabolic role, remain unknown. The genomic effects of PPARγ ligands are also poorly known in this cell. Our objective was to compare the genomic expression induced by different PPARγ agonists in the intestinal epithelial cells by a microarrays technique, and thus to identify new PPARγ target genes and the different cellular functions controlled by this nuclear receptor. We have identified the lactase gene, whose lack of expression is responsible for lactose intolerance, as a target gene of PPARγ. We then showed that PPARγ agonists were able to increase lactase expression and activity in vitro and in vivo, identifying PPARγ agonists as potentially the first pharmacological treatment of lactose intolerance. We then confirmed the antineoplastic effect of 5ASA in intestinal epithelial cell, both in vivo and in vitro, and confirmed that this action was PPARγ-dependent. As in other organs, PPARγ regulates in intestinal epithelial cell inflammation, cell differentiation and maturation as well as metabolic functions, confirming the key role of PPARγ in the control of intestinal homeostasis, and the potential therapeutic effect of PPARγ agonists
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AMIE0015 |
| Date | 02 July 2018 |
| Creators | Fumery, Mathurin |
| Contributors | Amiens, Nguyen-Khac, Eric, Bertin, Benjamin |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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