La protéostasie désigne l’ensemble de stratégies développées par la cellule pour assurer la préservation de son protéome. Parmi celles-ci on peut citer le contrôle du repliement, de la concentration, et de la distribution des protéines. Les neurones en raison de leur importante activité métabolique représentent une population cellulaire particulièrement vulnérable à l’altération de la protéostasie, auquel cas on parle de protéinopathie. C’est notamment le cas des tauopathies et β-amyloidopathies, deux troubles neurodégénératifs, respectivement caractérisés par le dysfonctionnement de la protéine tau et du peptide amyloïde-β (Aβ). La protéine tau par le biais de son état de phosphorylation contrôle la stabilisation des microtubules, tandis que l’Aβ issu du clivage de l’APP (Amyloid Precursor Protein) serait impliqué dans la plasticité synaptique ; de telle sorte que l’altération du fonctionnement ou de la protéostasie de ces deux molécules engendre de graves troubles neuronaux.
Le glaucome, principale cause de cécité irréversible au monde, est une neuropathie dégénérative caractérisée par la perte spécifique des somas des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et de leurs axones dans le nerf optique. Bien que l’hypertension oculaire (HTO) soit le principal facteur de risque, on ignore la cause du glaucome raison pour laquelle il n’existe aucun remède contre la maladie. La maladie d’Alzheimer (MA), principale cause de démence, est caractérisée par la présence d’enchevêtrement neurofibrillaires formés de la protéine tau dans les neurones et de plaques séniles constitué d’agrégats d’Aβ dans le parenchyme cérébral. De manière surprenante, de nombreuses études révèlent que le glaucome et la MA présentent de nombreux points communs. C’est ainsi que des agrégats d’Aβ et de tau ont été trouvés dans les CGR de sujets atteints du glaucome. De même les sujets victimes de la MA présentent des déficits visuels et une dégénérescence des CGR. Vu l’importance de tau pour la physiologie neuronale et son rôle de médiateur de la toxicité d’Aβ, nous proposons l’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement de la protéine tau résulte en la perte des CGR.
Les résultats présentés dans cette thèse reposent sur deux modèles expérimentaux de neurodégénérescence : un modèle de glaucome dépendant de HTO chez les rats (modèle de Morrison) et le modèle 3xTg de la MA chez lequel les souris expriment des mutations dans la protéine tau et la voie Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Chez ces animaux nous avons prélevé la rétine, le nerf optique et le cerveau, sur lesquels nous avons étudié l’expression, la distribution, et la neurotoxicité de tau par western blot, immunohistochimie et PCR quantitative. Nos résultats révèlent que comparativement aux contrôles sains, les rétines malades (glaucome et MA) présentent une accumulation de tau anormalement phosphorylée, tandis que son expression génique reste inchangée. Cette hausse de tau est la conséquence de sa relocalisation vers le compartiment somatodendritique et le segment axonal intrarétinien des CGR, ceci au détriment des axones myélinisés inclus dans le nerf optique. Nos données montrent que les CGR 3xTg présentent une baisse drastique du transport axonal antérograde, indiquant que l’altération de la distribution de tau pourrait être à la base de cette perte de fonction axonale. Finalement, nous démontrons que l’accumulation de tau dans la rétine malade provoque éventuellement la mort des CGR.
Au total, cette thèse démontre que les rétines atteintes du glaucome et de la MA présentent les manifestations cardinales des tauopathies à savoir l’accumulation, l’altération de la phosphorylation, et une distribution anormale de tau le tout culminant en la perte de fonction et la dégénérescence des CGR. / Proteostasis refers to a set of strategies developed by the cell to ensure the maintenance of
its proteome. These strategies include the control of protein folding, the amount, and the
distribution of the proteins. Neurons are endowed with a high metabolic rate and, as such, are
highly vulnerable to alterations in proteostasis, a situation referred to as proteinopathy.
Tauopathies and β-amyloidopathies are two such instances wherein tau and amyloid-β,
respectively, undergo dysfunction. Tau protein is a microtubule stabilising protein which
function is regulated by its phosphorylation state, while Aβ a product of the cleavage of APP
(Amyloid Precursor Protein) which is thought to be involved in the regulation of synaptic
plasticity. Therefore, functional or proteostatic alterations of these proteins result in harmful
consequences for neurons.
Glaucoma, the main cause of irreversible blindness, is a degenerative optic neuropathy
characterised by the selective loss of retinal ganglion cells (RGC) and their axons in the optic
nerve. Although ocular hypertension (OHT) is the main risk factor for the development of
glaucoma, the cause of the disease is still unknown. There is currently no cure for glaucoma and
the only available treatment is to reduce OHT pharmacologically or surgically. Alzheimer’s
disease, the main cause of dementia, is characterized by the presence of neurofibrillary tangles
made of tau protein in neurons and senile plaques made of Aβ in the cerebral parenchyma.
Intriguingly, several studies have shown that glaucoma and AD share several common features.
For instance, aggregates of tau and Aβ have been described in the retina of glaucoma subjects.
Likewise, AD patients show visual defects associated with RGC degeneration. Mindful of the
importance of tau for neuronal physiology, and of its role as mediator of Aβ toxicity, we put
forward the hypothesis that tau protein alterations leads to RGC dysfunction and death.
vii
The results presented in this thesis were based on two experimental models of
neurodegeneration: a model of OHT-dependent glaucoma in rats leading to RGC death
(Morrison model), and the 3xTg model of AD wherein mice overexpress mutant forms of tau and
Aβ (PS1M146V, APPSWE, TauP301L). Using these animals, we collected retina, optic nerve, and
brains which we used to study tau expression, distribution and neurotoxicity by western blot,
immunohistochemistry and real-time PCR. Our results show that, when compared to healthy
controls, the diseased retina (glaucoma or AD) display accumulation of abnormally
phosphorylated tau while its gene expression remains unchanged. The increase of retinal tau
protein might result from the redistribution of the protein in the somatodendritic compartment
and intraretinal axonal segment of RGCs at the expense of the extraocular axonal segment
enclosed within the optic nerve. Our data also demonstrate that RGCs from 3xTg mice show a
drastic reduction of anterograde axonal transport suggesting that missorted tau might underlie
these functional deficits. Lastly, we demonstrate that tau accumulation in the diseased retina
eventually promotes RGC death.
Altogether, this thesis demonstrates that the glaucomatous and AD retinas present the
cardinal features of tauopathies including tau accumulation, altered phosphorylation, and
mislocalization which contribute to RGC dysfunction and subsequent death.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/18535 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Chiasseu Mbeumi, Marius Trésor |
| Contributors | Di Polo, Adriana |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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