Le virus de la rougeole (MV) provoque une maladie sévère chez les enfants qui induit une forte immunosuppression et peut dans certains cas infecter le système nerveux central (SNC). La protéine CD150, principal récepteur cellulaire du virus, permet l’entrée du MV en se liant à l’hémagglutinine (MV-H). L’altération fonctionnelle des cellules dendritiques (DC) étant considérée comme essentielle dans l’immunopathogénèse du MV, nous avons analysé les conséquences de l’interaction de MV-H avec les DC. Nous avons développé un modèle expérimental qui nous permet d’étudier l’interaction directe entre CD150 et MV-H hors contexte infectieux. Nos résultats montrent que cette interaction provoque une diminution de l’expression des molécules de surface CD80, CD83, CD86, et HLA-DR, de la production d’IL-12 par les DC, et de la capacité des DC à stimuler la prolifération des lymphocytes T. L’interaction CD150-MV-H a inhibé la phosphorylation des protéines kinases JNK1/2 dans les DC et les lymphocytes B (LB) induite par la stimulation de CD150 par un anticorps spécifique, mais pas celle des kinases ERK1/2. Par ailleurs MV-H seule induit la phosphorylation d’Akt via CD150 dans les DC et les LB. La liaison de CD150 par MV-H a réduit la réponse inflammatoire chez les souris transgéniques exprimant CD150 humain, ce qui confirme l’effet de l’interaction de CD150 et MV-H in vivo. Nos études ont révélé l’expression de CD150 dans les tumeurs du SNC et l’existence d’une nouvelle isoforme de CD150. Cette isoforme contient un exon supplémentaire de 83 pb et est exprimée dans les cellules lymphoïdes et les DC en plus des tumeurs du SNC. Bien que l’expression de CD150 soit uniquement intracellulaire dans les cellules tumorales, elle peut représenter un nouveau marqueur pour les tumeurs cérébrales humaines. Cette étude apporte un éclairage nouveau sur le rôle immunorégulateur de CD150 et sur la diversité de ses isoformes, et ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour leurs applications thérapeutiques. / Measles virus (MV) causes an acute childhood disease, associated in certain cases with the infection of the central nervous system (CNS). MV induces a profound immunosuppression, resulting in high infant mortality. The major cellular receptor for MV is CD150, which binds MV hemagglutinin (MV-H). As dendritic cell (DC) dysfunction is considered to be essential for the MV immunopathogenesis, we analyzed consequences of MV-H interaction with DCs. We developed an experimental model allowing us to analyze the direct CD150-MV-H interaction in the absence of infectious context. This interaction caused the downregulation of surface expression of CD80, CD83, CD86 and HLA-DR molecules and inhibition of IL-12 production in DCs. DCs also failed to activate T cell proliferation. The CD150-MV-H interaction in DCs and B cells decreased the phosphorylation of JNK1/2, but not ERK1/2 kinases, after subsequent CD150 ligation with anti-CD150 antibodies. Moreover, MV-H by itself induced Akt phosphorylation via CD150 in DCs and B cells. Engagement of CD150 by MV-H in mice transgenic for human CD150 decreased the inflammatory reaction, contact hypersensitivity response, confirming the immunosuppressive effect of CD150-MV-H interaction in vivo. Furthermore, our studies revealed the CD150 expression in CNS tumors and identified the novel CD150 isoform, containing an additional 83bp exon expressed in lymphoid cells, DCs and CNS tumors. Although its isoforms remain intracellular in tumor cells, CD150 may represent a new marker for human brain tumors. Novel mechanism of CD150-induced immunosuppression and new CD150 isoform identified in these studies shed new light on its immunoregulatory role and CD150 isoform diversity and open perspectives for their clinical applications.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012ENSL0789 |
| Date | 14 December 2012 |
| Creators | Romanets, Olga |
| Contributors | Lyon, École normale supérieure, R. E. Kavetsky institute of experimental pathology, oncology and radiology (Kiev), Horvat, Branka, Sidorenko, Svetlana |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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