This thesis describes the study of phospha-Münchnones, a new class of 1,3-dipole. These 1,3-dipoles have been previously demonstrated to be accessible in a one-pot reaction of imines, acid chlorides and organophosphorus reagents, and participate in 1,3-dipolar cycloaddition reactions. The objective of the research described in this thesis is to both understand the reactivity of these dipoles, and exploit their cycloaddition with alkynes and alkenes to synthesize pyrroles and 2-pyrrolines with high regio-, diastereo- and enantioselectivity. Chapter 2 focuses on understanding the factors that control regioselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition reactions of phospha-Münchnones with alkynes, as well as the related mesoionic heterocycles Münchnones and Münchnone-imines. While each of the dipoles are established to participate in 1,3-dipolar cycloaddition reactions, until now, no general rules regarding the factors that control regioselectivity have been described. Cycloaddition reactions of the above mentioned dipoles are examined with a range of unsymmetrical electron poor and electron rich alkynes, and by comparing the behavior of these related dipoles, trends are observed in regioselectivity that relates to the alkyne ionization potential. In conjunction with Prof. Houk and Dr. Krenske at UCLA, DFT calculations were performed that provides a rational for the different behaviors of each of these dipoles. Importantly, these 1,3-dipoles display divergent regioselectivity, which can be exploited to synthesize a variety of pyrroles with high selectivity through the use of the appropriate reactant. Similarly, the rational on regioselectivity also allows the prediction of regioselectivity for a wide scope of alkynes. In Chapter 3 we explore the effect of the organophosphorus unit in phospha-Münchnones on their structure, reactivity and regioselectivity. X-ray crystallographic studies demonstrate the significant role of the PR3 unit on the ground state structure of these dipoles and their reactivity. In addition, the results of the theoretical investigation of Chapter 2 are exploited to show how changes in the phosphorus substituents can be used to fine tune regioselectivity of alkyne cycloadditions without modifying the substituents on the final product. In Chapter 4, phospha-Münchnone cycloaddition with alkenes is explored. Different phosphites and phosphonites are tested for their ability to mediate intramolecular cycloaddition with alkenes, and optimum results are obtained with (2-catechyl)PPh. Polycyclic 2-pyrrolines are generated in rapid cycloaddition reactions, in a modular fashion from easily accessible starting materials: olefin-tethered imines, acid chlorides and phosphonites. In addition, the reaction proceeds with high diastereo- and regioselectivity. The utility of this reaction has been extended to other products, including in situ reduction of the 2-pyrroline to pyrolidines, or oxidation to form pyrroles. In Chapter 5, a new way to control the enantioselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition reactions is described. By the use of (R)-BINOL-based phosphites, a phospha-Münchnone can be prepared that is easily accessible, modular, yet requires no additional steps to install or remove the chiral fragment. As such, this provides a straightforward approach to control chirality in 1,3-dipolar cycloaddition reactions. This has been used to generate polycyclic pyrrolines and pyrrolidines with three or four stereogenic centers in one pot, and up to 99% ee. / Cette thèse décrit l'étude du phospha-Münchnone, une nouvelle classe de 1,3-dipôle. Il a été démontré précédemment que ces 1,3-dipôles peuvent être facilement générés à partir des imines, des chlorures d'acides et de composés organophosphorés et peuvent être utilisés dans des réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires. Le but de cette recherche est à la fois de comprendre la réactivité de ces dipôles et de les exploiter dans des réactions de cycloadditions avec des alcynes et des alcènes pour synthétiser des pyrroles et des 2-pyrrolines de façon hautement régio-, diastéréo- et énantiosélective. Le Chapitre 2 focalise sur la compréhension des facteurs qui contrôlent la régiosélectivité des réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires avec les phospha-Münchnones et les alcynes ainsi qu'avec des hétérocycles mésoioniques analogues, les Münchnones et les Münchnones-imines. Malgré que chacun de ces 1,3-dipôles soit reconnu pour sa participation aux réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires, aucune règle générale concernant les facteurs qui contrôlent la régiosélectivité n'a été encore établie jusqu'à maintenant. Grâce à l'étude des cycloadditions de ces trois 1,3-dipôles avec une gamme d'alcynes asymétriques électron pauvres et électron riches, et par la comparaison des comportements de ces 1,3-dipôles, des tendances au niveau de la régiosélectivité en fonction du potentiel d'ionisation de l'alcyne ont pu être observées. Conjointement avec le Pr. Houk et le Dr. Krenske à L'UCLA, des calculs DFT ont été réalisés et fournissent une explication logique sur les différents comportements de ces dipôles. De plus, ces 1,3-dipôles présentent des régioselectivités divergentes qui peuvent être exploitées pour la synthèse d'une variété de pyrroles avec de hautes sélectivités grâce au choix du réactif approprié. Cette étude permet également la prédiction de la régiosélectivité pour une large gamme d'alcynes. Dans le Chapitre 3, l'effet de l'unité organophosphorée sur la structure, la réactivité et la régiosélectivité du phospha-Münchnone est étudié. Les études aux rayons-X cristallographiques démontrent le rôle important de l'unité PR3 sur l'état fondamental et la réactivité de ces 1,3-dipôles. De plus, les résultats de l'étude théorique du Chapitre 2 sont exploités pour varier de façon logique les substituants du phosphore afin d'améliorer la régiosélectivité des cycloadditions d'alcynes sans modifier les substituants du produit final. Dans le Chapitre 4, la cycloaddition du phospha-Münchnone avec des alcènes est explorée. Différents phosphites et phosphonites sont testés pour leur capacité à participer aux cycloadditions intramoléculaires d'alcènes, et les résultats optimaux sont obtenus avec le (2-catechyl)PPh. Les 2-pyrrolines polycycliques sont générées dans des réactions de cycloadditions rapides, de façon modulaires et à partir de réactifs facilement accessibles : des imines contenant un alcène, des chlorures d'acyles et des phosphonites. De plus, la réaction procède avec une haute régio- et diastéréosélectivité. L'utilité de cette réaction a été étendue à d'autres produits, avec la réduction in situ des 2-pyrrolines en pyrrolidines, et avec l'oxydation en pyrroles. Dans le Chapitre 5, une nouvelle façon de contrôler l'énantiosélectivité des réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires est décrite. Grâce à l'utilisation d'un phosphite substitué par un groupement (R)-BINOL, un nouveau phospha-Münchnone peut être synthétisé avec l'avantage d'être facilement accessible, modulaire, et ne requiert aucune étape supplémentaire pour installer ou enlever le fragment chiral. Cela offre une approche simple pour contrôler la chiralité des réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires et générer des pyrrolines et des pyrrolidines polycycliques avec trois ou quatre centres stéréogènes de façon « one-pot » et jusqu'à 99% ee.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.117088 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Morin, Marie |
| Contributors | Bruce A Arndtsen (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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