The synthesis of pantothenamides with various but defined stereoconfigurations is promising for medicinal chemistry studies. N-pentylpantothenamides are antibacterial agents. Previous SAR studies reported an MIC of 3.6 µM against S. aureus for the allyl derivative with anti stereoconfiguration with respect to the secondary alcohol and the quaternary carbon. With the goal of improving the MIC, it was envisaged that compounds with the syn stereoconfiguration might have different activity. Thus a synthetic approach was developed which set the anti stereochemistry at the di alkyl germinal carbon via Frater's alkylation. Next the alcohol was oxidized to the ketone, and selectively reduced to generate the syn stereoconfiguration.Over the course of the synthesis of the syn stereoconfiguration, several different chemical and biocatlytic reducing agents were used. The chemical reducing agents tested were NaBH4, DIBAL-H, CBS and Zn2(BH4)2. None of these chemical reducing agents are able to overcome the energetic barriers of forming the syn product, instead favouring the formation of the anti product which is thermodynamically favoured. Interestingly with Baker's yeast the syn product is the major product. Next the scope of this reaction was studied by varying the alkyl chain at the quaternary carbon, ranging from small to large groups. Remarkably the Baker's yeast accepted a wide range of substrates. The compounds were finally extended to the full pantothenamide derivatives via the previously reported methodology. The final pantothenamide compounds will be tested for antibacterial activity, hopefully improving on the MIC of the parent compound. Furthermore these compounds have shown to be active antimalarial agents. / La synthèse de pantothenamides avec des stéréoconfigurations variées mais définies est prometteur pour les études en chimie médicinale. Le N-pentylpantothenamide est un agent anti-bactérien. Des études SAR précédantes ont raporté un CMI de 3.6 µM contre S. aureus pour le derivative allyl avec stereoconfiguration anti de l'alcool secondaire et du carbone quartenaire. Avec le but d'améliorer le CMI, nous attendions que les composés avec la stereoconfiguration syn aurait une activité différemment. Ainsi, nous avons développé une nouvelle approche synthétique qui a mis la stéréochimie anti au carbone di alkyl via alkylation de Frater avant d'avoir oxidé l'alcool du cétone suivi par une réduction sélective afin de générer la stéréoconfiguration syn.Au cours de cette stratégie de synthèse pour développer la stéréoconfiguration syn, différentes agents réducteurs et réductions biocatalytiques, tel que la levure de Baker, ont été utilisées. Les agents réducteurs utilisé étaient NaBH4, DIBAL-H, CBS and Zn2(BH4)2 . Aucun de ces agents ont été capables de surmonter les barrières énergétiques nécessaire pour former le produit syn. À la place, la formation du produit anti est thermodynamiquement favorisée. Intéressamment, le levure de Baker donne le produit syn comme produit dominant. Ensuite, le potentiel de cette réaction a été exploré en variant la chaîne d'alkyl au carbone quartenaire, allant d'un petit à de larges groupes. La levure de Baker a accepté une grande variété de substrats.Au final, les composés ont été agrandi en dérivatifs de pantothenamide via la méthode précédente. Les panthothenamides finals seront testés pour activité antibactérienne dans l'espoir, d'améliorer la CMI du composé parent. De plus, ces composés ont démontré de l'activité antimalariale.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.119530 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Darabi, Hamed |
| Contributors | Karine Auclair (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
Page generated in 0.0094 seconds