The synthesis of highly substituted tropones is a very difficult task due to the lack of available synthetic methods. A one pot strategy for formation of cycloheptadiene acetal using a conjugate addition followed by cross coupling and divinylcyclopropane rearrangement was explored. Oxidation of the expected product under acidic condition would in theory afford the desired tropones. Addition of vinyl cuprates to a cyclopropenone acetal was successfully developed. Also, in a model system, the subsequent Pd(PPh3)4 catalyzed cross-coupling reaction between a cyclopropyl cuprate and a vinyl iodide was successful. However, in the desired system, cross- coupling between vinylcyclopropyl cuprates and the substituted vinyl iodide necessary for CP-225,917 synthesis could not be achieved. In a second project, synthesis of hybrid molecules combining a functional unit of retinoic acid analogs with a functional unit for histone deacetylase activity are presented. Retinoic acid analogs were synthesized via condensation of tetrahydro- tetramethylnaphthalene carboxylic acid with aromatic amines possessing Zn binding functional groups. Additional hybrids were prepared by a metal catalyzed cross coupling strategy. These hybrid molecules were assessed by collaborators and found to be fully bifunctional molecules. One structure, a hydroxamic acid analog of known retinoid TTNN, proved to be particularly effective against several retinoid resistant cancer cell lines. / La synthèse de tropones hautement substituées est une tâche particulièrement difficile dû au manque de méthodes de synthèse appropriées. Nous avons exploré une stratégie pour la formation d'un acétal cycloheptadiène en une étape, à partir d'une addition conjuguée, suivie par un couplage croisé et d'un réarrangement de cyclopropane divinylique. Une oxydation sous conditions acides du produit attendu pourrait générer des tropones multisubstituées. L'addition conjuguée de vinyl cuprate sur un acétal de cyclopropénone a été développée avec succès. De plus, dans un système modèle et grâce à la catalyse par le Pd(PPh3)¬4, le couplage croisé entre un cyclopropyl cuprate et un iodure de vinyle a été réussi. Par contre, le couplage nécessaire pour la synthèse de la molécule CP-225,917, soit une réaction entre des iodures de vinyle substitués et des vinylcyclopropyl cuprates, n'a pu être réalisé. Un second projet comportant la synthèse de molécules hybrides est présenté. Ces hybrides combinent des groupements fonctionnels d'analogues connus de l'acide rétinoïque avec des groupements fonctionnels possédant une activité sur les histones déacétylases. Les analogues de l'acide rétinoïque ont été créés grâce à la condensation d'acides carboxyliques tétrahydrotétraméthylnaphthalène avec des amines aromatiques possédant des groupements fonctionnels capables de se lier au zinc. D'autres hybrides ont été préparés via une stratégie de couplage croisé à l'aide de catalyseur métallique. Ces hybrides furent testés par des collaborateurs et leur activité bifonctionnelle a été prouvée. Une molécule en particulier, un acide hydroxamique analogue du rétinoïde TTNN, a démontré une efficacité notable contre plusieurs lignées cellulaires cancéreuses résistantes aux rétinoïdes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.95133 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Zhao, Bin |
| Contributors | James L Gleason (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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