This thesis is separated into two parts. In part A, a novel 5-alkyl-2-silyloxy cyclopentadiene is presented. Racemic and enantioselective syntheses of the new cyclopentadiene have been developed. This new cyclopentadiene is significantly more stable towards 1,5-H shifts than most cyclopentadienes. Through the use of computational modeling, it was determined that the added stability comes from the electron donation of the 2-silyloxy group into the LUMO of the diene. The novel diene was used for Diels-Alder cycloadditions at room temperature with a variety of dienophiles. An europium Lewis acid was found to be compatible with the diene while activating dienophiles for cycloaddition. It was also determined that an enantioenriched diene will generate a cycloaddition product with no erosion in enantiomeric excess. Stabilization by a silyloxy group was also used to generate a stable 1-alkyl-3-silyloxy cyclopentadiene that underwent smooth Diels-Alder reaction. The 5-alkyl-2-silyloxy cyclopentadiene was used as a cycloaddition partner in the synthesis of part of the natural product palau'amine. Through a Diels-Alder/oxidative cleavage sequence, the E-ring stereoarray of the originally proposed structure of Palau'amine was obtained. / In part B, the synthesis and purification of a novel multi-action drug, triciferol, are presented. Triciferol was designed to combine a vitamin D3 framework and a metal binding group with histone deacetylase inhibition properties. The secosteroidal core of triciferol is obtained from degradation of vitamin D2. The vitamin D A-ring is obtained from (-)-quinic acid and is appended to the core by a Horner reaction. The unsaturated side chain is built by sequential Wittig reactions and terminated by a metal-binding hydroxamic acid. This conjugated hydroxamic acid group was found to be susceptible to exposition to trace metals. The final purification of triciferol could only be accomplished using reverse phase silica chromatography. Triciferol was found to be an effective bifunctional agent, acting both as an agonist of the vitamin D receptor and an inhibitor of histone deacetylase. Moreover, it proved to be a potent anti-cancer drug in vitro. / Cette thèse comprend deux parties. Dans la partie A, un nouveau 5-alkyl-2-silyloxy cyclopentadiène est présenté. Deux synthèses de ce nouveau cyclopentadiène ont été développées : l'une racémique et l'autre énantiosélective. Le nouveau cyclopentadiène est significativement plus stable vis-à-vis de la migration 1,5 d'hydrogène que la plupart des cyclopentadiènes connus. À l'aide de la modélisation par ordinateur, la stabilité du nouveau cyclopentadiène a été attribuée à une donation électronique du groupe 2-silyloxy au LUMO du diène. Le nouveau cyclopentadiène a été utilisé lors de cycloadditions Diels-Alder à température ambiante avec une sélection de diénophiles. Un acide de Lewis à base d'europium, permettant d'activer les diénophiles sans décomposer le diène, a été trouvé. Il fut aussi déterminé qu'une version énantioenrichie du cyclopentadiène génère un produit de cycloaddition sans aucune détérioration de l'excès énantiomérique initial. La stabilisation par un groupe silyloxy a aussi été appliquée avec succès à un cyclopentadiène 1-alkyle-3-silyloxy, lui permettant d'encourir un Diels-Alder sans problème. Le 5-alkyle-2-silyloxy cyclopentadiene a été utilisé lors d'une cycloaddition menant à la synthèse d'une partie de la palau'amine, un produit naturel. La stéréochimie de l'anneau E de la structure originale de la palau'amine a été atteinte grâce à une séquence de Diels-Alder / clivage oxydatif. / Dans la partie B, la synthèse et la purification d'un nouveau médicament bi-fonctionnel, le triciferol, sont présentées. Le triciferol a été conçu afin de combiner la structure de la vitamine D3 à un groupe chélateur de métaux, ayant la capacité d'inhiber les HDAC. Le centre sécostéroïde du triciferol est obtenu par dégradation de la vitamine D2. L'anneau A est synthétisé à partir d'acide quinique et est attaché au centre sécostéroïde grâce à une réaction de Horner. La chaine insaturée est construite par réactions de Wittig et est terminée par un acide hydroxamique chélateur. Cet acide hydroxamique insaturé se décompose facilement en présence de métaux ; la purification finale du triciférol doit être effectuée par une chromatographie en phase inverse. Le triciférol a les capacité d'un médicament bi-fonctionnel : c'est un agoniste du récepteur de la vitamine D et un inhibiteur des enzymes HDAC. fr
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86674 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Hudon, Jonathan |
| Contributors | James L Gleason (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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