Despite their promising biological activity, peptides have a number of unfavorable properties that hinder their ability to be drugs. Namely, peptides have poor bioavailability due to the proteases in the body that break them down. Also, peptides can often be substrates for numerous enzymes, therefore their selectivity can be quite poor. With this in mind, we aimed to design a series of constrained peptidomimetics designed to mimic dipeptide, while at the same time introducing conformational restraint in an attempt to improve selectivity, and they were designed without peptide bonds that could be cleaved by the body's proteases. In addition, these peptidomimetics were designed to be synthesized inexpensively and efficiently. The dipeptide-like linkages were designed to be introduced modularly and chemical handles were built into the design of molecule so that further functionalization would be simple. In this way, the molecule not only can act as a dipeptide mimetic but as a potential drug discovery platform for combinatorial chemistry. With this platform or scaffold, functional groups can easily be deployed in order to probe the geometric and electronic space of enzymes or receptors. During the process of the synthesis of these drug scaffolds we discovered we could increase the diastereoselectivty of the venerable Diels-Alder reaction by running the reaction in less solvophobic solvents. / Malgré leurs activités biologiques intéressantes, les peptides ont certaines propriétés peu favorables à leur conversion en médicaments. Pour exemple, les peptides sont rarement biodisponibles en raison des protéases présentes dans les milieux biologiques. Ces proteases les découpent en fragments plus petits qui peuvent a leur tour présenter diverses activités biologiques. De plus, les peptides peuvent se lier à diverses enzymes et récepteurs, réduisant ainsi leur sélectivité pour une protéine cible donnée. Dans ce contexte, nous avons conçu une série de peptidomimétiques susceptibles de mimer des dipeptides naturels. L'incorporation de contraintes géométriques nous permet d'envisager une meilleure sélectivité pour une cible donnée alors que la réduction du nombre de liaisons amides devrait réduire leur protéolyse. La conception de ces molécules s'est également faite dans le contexte d'une accessibilité synthétique. La synthèse et la structure de ces molécules nous permettra une grande modularité alors que les groupements fonctionnels autour du cur bicyclique pourront être utilisés comme autant de points d'ancrage pour l'introduction de diversité chimique et structurale. Ainsi, ces molécules peuvent agir à titre de mimes de dipeptides mais aussi comme plateforme en synthèse combinatoire. Dans ce dernier cas, divers groupes fonctionnels peuvent être attachés sur les deux points d'ancrage. Au cours du développement de la voie synthetique, nous avons mis a jour le lien entre la diastéréosélectivité de la réaction de cycloaddition intramoléculaire de Diels-Alder et la solvophobicité des solvants de réaction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.95192 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Huot, Mitchell |
| Contributors | Nicolas Moitessier (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
Page generated in 0.0146 seconds