A bicyclic thioglycolate lactam chiral auxiliary was previously developed in our group for the asymmetric formation of quaternary carbon stereocenters via enolate alkylation. This method is notable for the stereocontrolled generation of alpha, alpha-disubstituted amide enolates, without reliance on the steric differences of the alpha-substituents. Coupled with excellent facial discrimination in electrophilic approach, this led to a general and practical method for enantioselective preparation of quaternary carbon centers via alkylation reactions. This thesis describes the extension of this methodology to the stereoselective formation of alpha, alpha-disubstituted beta-amino carbonyl compounds via the Mannich reaction and also the application of the alkylation method to the total synthesis of (-)-puraquinonic acid.alpha,alpha-Disubstituted lithium enolates, stereoselectively generated from alpha,alpha-disubstituted bicyclic thioglycolate lactams, undergo Mannich addition to benzenesulfonyl imines to form beta-amino acid derivatives with high yield and diastereoselectivity. The reaction is general for a number of aromatic imines, including those with electron rich and electron poor substituents, heteroaromatic, and alpha, beta-unsaturated imines. alpha-Substituents on the amide enolate can be varied to include methyl, ethyl, propyl, benzyl, and allyl groups. The addition occurs via a closed Zimmerman-Traxler transition state with anti/syn relationships controlled by enolate geometry. Methods for N-deprotection and removal of the auxiliary to afford beta-amino acids and alcohols are described. A concise synthesis of (-)-puraquinonic acid is accomplished using the bicyclic lactam chiral auxiliary to set the lone quaternary center at an early stage. A tandem ring-closing cross metathesis process followed by Diels-Alder cycloaddition generates a dihydroindene, which makes up the bicyclic system of puraquinonic acid. The central quinone is formed by a Curtius rearrangement/Fremy's salt oxidation sequence. Upon completion, the auxiliary is removed via acidic hydrolysis to give the required carboxylic acid functionality. The synthesis is completed in 14 steps from commercially available lactam in 21% overall yield, and represents a 24 step improvement over the previous asymmetric synthesis. / Un auxiliaire chiral de type lactame thioglycolate bicyclique permettant la formation de carbones asymétriques quaternaires via une alkylation d'énolates fut développé précédemment par notre groupe de recherche. Cette méthode est remarquable puisqu'elle permet la génération stéréocontrôlée d'énolates d'amide alpha, alpha-disubstitués, sans égard à la différence stérique entre les substituants alpha Démontrant également une excellente discrimination faciale lors de l'approche de l'électrophile, ce protocole est maintenant devenu une méthode générale et pratique pour la préparation énantiosélective de carbones quaternaires par alkylation. Cette thèse rapporte l'application de cette méthode à la formation stéréosélective de composés beta-amino carbonyles alpha, alpha-disubstitués via la réaction de Mannich, ainsi que son utilisation dans la synthèse totale de l'acide (-)-puraquinonique.Les énolates alpha, alpha-disubstitués de lithium, générés de façon stéréosélective à partir de lactames thioglycolates bicycliques alpha, alpha-disubstituées, réagissent avec des imines benzènesulfoniques pour créer des acides beta-aminés avec grande efficacité et diastéréosélectivité. La réaction est générale pour une panoplie d'imines aromatiques, incluant celles comportant des substituants pauvres en électrons, riches en électrons, hétéroaromatiques, ainsi que des imines alpha, beta-insaturées. Les substituants alphades énolates d'amides peuvent être des groupements méthyle, éthyle, propyle benzyle et allyle. L'addition emploie un état de transition de type Zimmerman-Traxler où la géométrie de l'énolate contrôle le ratio d'addition anti/syn. Des méthodes de déprotection du groupe amino libérant des acides beta-aminés et des alcools sont décrites.Une courte synthèse de l'acide (-)-puraquinonique a été réalisée en utilisant l'auxiliaire chiral de type lactame thioglycolate bicyclique pour créer l'unique centre quaternaire présent tôt dans la séquence. Par la suite, un processus tandem fermeture de cycle par métathèse - cycloaddition de Diels-Alder produit un dihydroindene constituant le sytème bicyclique de l'acide puraquinonique. La quinone centrale est formée via une séquence comprenant un réarrangement de Curtius et une oxydation par le sel de Fremy. Lorsque la synthèse est complétée, l'auxiliaire est enlevé par une hydrolyse acide, révélant la fonctionnalité acide carboxylique nécessaire. La synthèse est complétée avec un rendement de 21 % à partir d'une lactame commercialement disponible, et ce, en 14 étapes. Cette synthèse représente donc une amélioration de 24 étapes par rapport à la synthèse asymétrique précédente.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.104585 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Tiong, Erica |
| Contributors | James L Gleason (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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