The investigation and development of small molecule inhibitors for the estrogen receptor is presented. Successful interpretation of its key protein-protein interactions with several coactivators is described using computational methods. Further examination using a known set of small molecule ligands failed to predict affinity for the receptor. It was determined that a computational assessment was unfeasible for the design of new ligands. The design and synthesis of SERM-HDACi (selective estrogen receptor modulator-histone deacetylase inhibitor) multiple ligands is described in detail. Multiple ligands are a single entity created to target more than one site in the body, therefore a SERM-HDACi multiple ligand will potentially target the estrogen receptor and histone deacetylases. Docking studies were used to determine three potential SERM-HDACi hybrid candidates to be synthesized in the lab. Several synthetic routes were explored to achieve a stereoselective synthesis of the 4-hydroxytamoxifen tetrasubstituted olefin core, however all attempts were unsuccessful. Nevertheless, the syntheses of three multiple ligands were accomplished as an E/Z mixture. Separation of isomeric mixtures was achieved by reverse phase HPLC. Preliminary biological results show two of the three hybrids possess estrogen receptor antagonistic properties. Stereochemistry of one isomer from each hybrid, were determined through 1D and 2D spectroscopic methods and correlate well with the biological data as the more active isomers in ERα. / Le développement de nouveaux inhibiteurs du récepteur d'oestrogène est présenté. L'interprétation des principales interactions entre le récepteur et des coactivateurs à l'aide de méthodes computationnelle est décrite. Une évaluation plus approfondie de la surface du récepteur en utilisant un ensemble connu de petites molécules n'a pas mené à des résultats encourageants pour la création d'un nouvel ensemble de composés. Il a donc fallu recourir à une approche plus élémentaire. La conception et la synthèse de ligands hybrides (à la fois modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes et inhibiteurs des histones déacétylases) (SERM-HDACi) sont décrites en détail. Des études d'affinité (docking) ont été utilisées pour déterminer trois nouveaux candidats potentiels SERM-HDACi à être synthétisé. Plusieurs voies de synthèse ont été explorées pour réaliser une synthèse stéréosélective d'un alcène tétrasubstituées, mais toutes les tentatives ont échoué. Néanmoins, les synthèses des trois composés ont été réalisées comme un mélange d'alcènes E/Z qui ont été ensuite séparés par HPLC en phase inverse. Les résultats biologiques préliminaires montrent que deux de ces molécules possèdent des propriétés d'antagonistes du récepteur d'oestrogène. La stéréochimie d'un isomère de chaque hybride a été déterminée grâce à des méthodes spectroscopiques 1D et 2D et une corrélation existe entre les données biologiques et un des isomères plus actif pour le récepteur d'oestrogène α.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.106521 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Lim, Laurie |
| Contributors | James L Gleason (Internal/Supervisor), Nicolas Moitessier (Internal/Cosupervisor2) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Master of Science (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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