This thesis describes the design of unique classes of 1,3-dipolar cycloaddition reagents. The purpose of this study was to develop general and practical methods for the modular syntheses of heterocycles via 1,3-dipolar cycloaddition. It was found that several 1,3-dipolar reagents can be generated from imines, acid chlorides, and isocyanides or trivalent phosphorus derivatives, and can be exploited in cycloadditions for pyrrole synthesis. / In Chapter 2, a direct synthesis of pyrroles from imines, acid chlorides, and alkynes mediated by isocyanides is reported. This reaction proceeds with a range of each of these substrates, providing a method to generate families of pyrroles in high yield. This discovery evolved out of the palladium-catalyzed synthesis of Münchnones, a reaction reported by our research group. Munchnones are a known class of 1,3-dipole with practical applications in the synthesis of pyrroles. Mechanistic studies suggest that the isocyanide-mediated reaction involves the generation of imino analogues of Munchnones, which liberate isocyanate rather than carbon dioxide upon pyrrole formation. / Chapter 3 demonstrates that, in addition to isocyanides, phosphites and phosphonites may also mediate the one-pot reaction of imines, acid chlorides, and alkynes to synthesize pyrroles. The most rapid cycloadditions and optimal pyrrole yields are obtained with PPh(catechyl) (catechyl = o-O2C6H4). This third generation protocol is proposed to involve amido-substituted Wittig-type intermediates. Upon cycloaddition with alkynes, these intermediates abstract oxygen from the former acid chloride unit generating phosphonate as the reaction byproduct. This oxidation of the phosphorus(III) mediator during pyrrole synthesis is analogous to the oxidation of carbon monoxide to carbon dioxide during the palladium-catalyzed pyrrole synthesis. / In Chapter 4, a closer inspection of the cycloaddition intermediate reported in Chapter 3 reveals these are a new class of phosphorus-based 1,3-dipolar cycloaddition reagent. These substrates undergo cycloaddition with alkynes to form pyrroles in a fashion directly analogous to Munchnones. Their ability to participate in cycloaddition is dependent upon the PR3 employed, and 1H, 13C and 31P NMR analysis suggest this PR3-dependence arises from a varying structure of the phosphorus-containing intermediate, with electron poor phosphonites and phosphites favoring the cyclic 1,3-dipolar structure, while more electron rich phosphines adopt a classic acyclic Wittig-type valence tautomer. This has been confirmed by X-ray crystallographic studies. In addition to representing a new class of dipole, the presence of the phosphorus unit creates a large steric and electronic bias across the 1,3-dipole, allowing for the regiospecific cycloaddition of unsymmetrical alkynes to form pyrroles. / Chapter 5 discloses an alternative route for the generation of phosphorus-based 1,3-dipoles, via Wadsworth-Emmons reagents rather than Wittig-type reagents. These substrates also participate in (3+2) cycloaddition with alkynes to afford pyrroles with elimination of phosphate. The amido-substituted phosphonate precursors of the Wadsworth-Emmons reagents may be generated in situ via a TMSOTf-catalyzed Arbuzov reaction of imines, acid chlorides, and phosphites of the form (RO)2POTMS. This was exploited in an overall three-component synthesis of pyrroles with complete and independent control of all five pyrrole substituents. / Cette thèse décrit la conception de classes uniques de réactifs de cycloaddition 1,3-dipôlaires. Le but de cette étude était d'élaborer des méthodes de synthèse générales, pratiques et modulaires d'hétérocycles via une stratégie de cycloaddition 1,3-dipôlaires. Il a été constaté que plusieurs réactifs 1,3-dipôlaires peuvent être facilement générés à partir des imines, chlorures d'acid et isocyanides ou des dérivés du phosphore trivalent et peuvent être exploités dans des réactions de cycloaddition pour la synthèse des pyrroles. / Au chapitre 2, une synthèse directe de pyrroles à partir d'imines, de chlorures d'acids et d'alkynes est reportée dont les isocyanides servent comme réactif en lieu et place du monoxyde de carbone. Cette réaction se produit avec une gamme de chacun de ces substrats, fournissant une méthode pour générer des familles de pyrroles à haut rendement. Les études mécanistiques suggèrent que l'utilisation des isocyanides dans cette réaction implique la génération d'analogues imino des Munchnones qui libèrent de l'isocyanate plutôt que du dioxyde de carbone lors de la formation de pyrroles. / Le chapitre 3 nous montre que les phosphites et les phosphonites peuvent également permettre la réaction «one-pot» des imines, chlorures d'acids et d'alcynes afin de synthétiser des pyrroles. Les cycloadditions les plus rapides et les meilleurs rendements de pyrrole ont été obtenus avec PPh(catechyl) (catechyl = o-O2C6H4). Nous proposons que cette réaction, de troisième génération, passe par des intermédiaires de type Wittig à substitution amido. Lors de cycloaddition avec les alcynes, un biproduit de phosphonate est généré qui contient l'oxygène provenant du réactif de chlorure d'acid. L'oxydation du réactif phosphore(III), lors de la synthèse du pyrrole, est analogue à l'oxydation du monoxyde de carbone en dioxyde de carbone au cours de la réaction analogue catalysée par le palladium. / Au chapitre 4, une inspection plus poussée de l'intermédiaire, qui participe dans la réaction de cycloaddition, signalé dans le chapitre 3 révèle ces derniers comme étant une nouvelle classe de réactifs 1,3-cycloadditions dipôlaires contenant le phosphore. Ces substrats subissent une cycloaddition avec les alcynes pour former des pyrroles d'une façon analogue aux Munchnones. Leur capacité à participer à la cycloaddition dépend du substrat PR3 employé, et l'analyse de RMN 1H, 13C et 31P suggère que cette dépendance sur le groupement PR3 repose sur une structure variable des intermédiaires contenant du phosphore, avec des phosphites et phosphonites plutôt électrons pauvres favorisant la structure cyclique 1,3-dipôlaire, tandis que les phosphines plus riches en électrons mènent à une structure tautomèrique de valence linéaire plus classique de Wittig. Celles-ci ont été confirmées par l'analyse aux rayons-X cristallographiques. En plus de représenter une nouvelle classe de dipôles, la présence de l'unité de phosphore crée un biais stérique et électronique à travers le 1,3-dipôle d'envergure, permettant la cycloaddition d'alcynes dissymétriques pour former un des deux régioisomères pyrroliques de façon séléctive. / Le chapitre 5 révèle une voie alternative pour la génération de 1,3-dipôle contenant le phosphore, empruntant des réactifs de Wadsworth-Emmons plutôt que des réactifs de Wittig comme intermédiares. Ces réactifs alternatifs peuvent également participer à la cycloaddition (3 +2) avec alcynes pour fournir des pyrroles avec l'élimination de phosphate. Les précurseurs de phosphonates amido-substitués des réactifs Wadsworth-Emmons peuvent également être générés in situ par une réaction d'Arbuzov d'imines, chlorures d'acids et phosphites de la forme (RO)2POTMS, catalysée par le TMSOTf. Ceci a été exploité dans une réaction globale qui permet la synthèse de pyrroles avec un contrôle complet et indépendant de tous les cinq substituants du pyrrole.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.86705 |
| Date | January 2010 |
| Creators | St Cyr, Daniel Jean |
| Contributors | Bruce A Arndtsen (Internal/Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically-submitted theses. |
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