Part IHuman farnesyl pyrophosphate synthase (hFPPS) represents a critical enzyme which controls the first branch point of mevalonate pathway. It catalyzes the consecutive condensations of dimethylallyl pyrophosphate (DMAPP) with two molecules of isopentenyl pyrophosphate (IPP) to generate farnesyl pyrophosphate (FPP), a vital metabolite for protein prenylation. Nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs), a class of hFPPS inhibitors targeting the allylic sub-pocket, have been approved for the treatment of bone resorptive diseases. They also exhibit direct and indirect anti-cancer effects in vitro and are considered as potential anti-malignant agents. However, they suffer from poor pharmaceutical properties, such as low bioavailability and tissue distributions, due to their negatively charged nature. In this study, several approaches have been explored to identify hFPPS inhibitors with improved biopharmaceutical properties. Increasing the overall lipophility of the inhibitors by modifying them with hydrophobic moieties was first investigated. Some biological experiments were performed to demonstrate their inhibition activity, anti-proliferation effects, and potential mechanism of action. X-ray crystallography was employed to reveal the novel structural rearrangements of hFPPS upon binding with one of our potent inhibitors. Moreover, less charged hFPPS allosteric inhibitors, such as sulfonylphosphoryamidic and monophosphonate derivatives, were explored as well. Several analogs were shown to exhibit moderate activity toward inhibiting hFPPS and considered as potential novel hits for further investigations. Furthermore, employment of pro-drug strategies to improve the biopharmaceutical characters is also discussed. Part IIPyrophosphate (PPi) is the by-product generated during nucleotide polymerization. Foscarnet, a PPi bioisostere, has been shown to inhibit HIV reverse transcriptase (RT) by trapping the HIV RT/DNA complex in the pre-translocational state. The bisphoshphonate moiety is structurally similar to PPi and represents a potential pharmacophore for the design of HIV RT inhibitors. Hybrids of the bisphosphonate moiety and pyridopyrimidines, that are known purine mimics, were designed as potential HIV RT inhibitors. Several analogs were shown to inhibit DNA polymerization catalyzed by RT at low micromolar ranges and considered as potential new chemotypes for further investigation. / Partie ILa synthase farnésyl-pyrophosphate humaine (FPPSh) représente une enzyme essentielle qui contrôle le premier point de dérivation de la voie du mévalonate. Elle catalyse les condensations consécutives du diméthylallyl-pyrophosphate (DMAPP) avec deux molécules d'isopentényl-pyrophosphate (IPP) afin de produire la farnésyl-pyrophosphate (FPP), un métabolite nécessaire pour la prénylation de plusieurs protéines. Les bisphosphonates contenants un groupe d'azote (N-BPs), une famille des inhibiteurs qui visent la sous-poche allylique de la FPPSh, ont été approuvés pour le traitement des maladies qui causent la résorption des os. Ils présentent aussi un effet direct ainsi qu'indirect anti-cancer in Vitro et sont considérés comme des agents anticancéreux potentiels. Cependant, ils ont un mauvais profile pharmaceutique, ainsi qu'une mauvaise biodisponibilité et exposition des tissus, en raison de leur nature anionique. Dans cette étude, plusieurs façons ont été explorées pour identifier les inhibiteurs de la FPPSh avec des propriétés biopharmaceutiques améliorées. Premièrement, une investigation pour rendre les inhibiteurs moins polairs en ajoutant des groupes hydrophobiques a été poursuivie. Puis, des expérimentes biologiques pour démontrer leur efficacité d'inhibition, effet anti-prolifération, et mécanisme d'action potentielle. La cristallographie à rayons X a été utilisée pour démontrer le changement en conformation de la FPPSh occupé par notre inhibiteur plus actif. En plus, des inhibiteurs de la FPPSh moins anioniques, comme des dérivatifs sulfonophosphoamidiques et monophosphonatiques, ont été explorés. Quelques analogues ont été démontrés d'avoir une inhibition modérée vers FPPSh et pouvant être considérés comme inhibiteurs potentiels avec plus d'investigation. En outre, l'emploi d'une approche prodrogue pour améliorer les propriétés biopharmaceutiques a été faite. Partie IILa pyrophosponate (PPi) est un sous-produit généré dans la polymérisation des nucléotides. Le foscarnet, une bioisostère de la PPi, a été prouvé de terminer la polymerisation des nucleotides par la transcriptase inverse (RT) VIH en trappant la complexe RT VIH/ADN dans l'état pretranslocational. La bisphosphonate ressemble à la structure de la PPi et représente une pharmacophore potentielle pour la conception des nouveaux inhibiteurs pour la RT. Les hybrides du groupe bisphosphonate avec les dérivatifs pyridopyrimidines, les mimiques purines, ont été conçus comme des inhibiteurs potentiels de la RT VIH. Quelques analogues ont été démontrés pour inhibir la polymérisation de l'ADN catalysé par RT VIH dans le genre faible micromole et sont considérés comme des échafaudages potentiels pour des futures investigations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMM.123221 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Lin, Yih-Shyan |
| Contributors | Youla S Tsantrizos (Supervisor) |
| Publisher | McGill University |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation |
| Format | application/pdf |
| Coverage | Doctor of Philosophy (Department of Chemistry) |
| Rights | All items in eScholarship@McGill are protected by copyright with all rights reserved unless otherwise indicated. |
| Relation | Electronically submitted theses |
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