L’acyl-CoA oxydase 1 (ACOX1) est l’enzyme qui catalyse la première étape de la voie classique de la β-oxydation peroxysomale. Cette voie catabolise exclusivement les acides gras à très longue chaîne (AGTLC). Chez l’homme, la déficience en ACOX1 est à l’origine de la pseudo adrénoleucodystrophie néonatale (P-NALD), une maladie neurodégénérative rare caractérisée par une accumulation des AGTLC dans le plasma et les tissus, une hépatomégalie, un retard du développement moteur et une démyélinisation de la matière blanche cérébrale. Chez la souris, l’extinction du gène Acox1 provoque une accumulation des AGTLC dans le plasma, un retard de croissance, une stéatose hépatique et le développement d’une hépatocarcinogenèse avec l’âge. Cependant, ces souris ne développent pas de symptômes cérébraux contrairement aux patients P NALD. Au cours de ce travail, on a pu montrer sur des fibroblastes issus de patients atteints de P NALD qu’en absence d’activité ACOX1, les peroxysomes sont diminués en nombre et augmentés en taille avec un niveau de β-oxydation peroxysomale fortement réduit. L’accumulation des AGTLC suite à la déficience en ACOX1 dans ces cellules provoque, au niveau transcriptionnel, la perturbation de la voie de synthèse du cholestérol et déclenche une réaction inflammatoire caractérisée par l’activation de la voie de l’IL-1 et la sécrétion d’IL-6 et d’IL-8. Le rôle métabolique important que joue l’ACOX1 dans l’homéostasie énergétique cellulaire a pu être souligné chez l’homme et chez la souris. En effet, la déficience en ACOX1 dans les fibroblastes de patients P-NALD perturbe la morphologie de la mitochondrie qui apparaît anormale ainsi que le métabolisme énergétique mitochondrial caractérisé par une inhibition de PGC-1α par acétylation, une surexpression de l’activité du complexe V et une diminution du taux d’ATP mitochondrial. L’absence dans le foie de l’activité ACOX1, chez la souris Acox1-/-, se traduit par des perturbations, au niveau mitochondrial, dela biogenèse et du métabolisme énergétique. Ces perturbations mitochondriales se caractérisent par une diminution de l’activité du complexe IV de la chaîne respiratoire accompagnée d’une diminution de la respiration. Cependant, ces perturbations n’affectent pas le taux d’ATP total. Les altérations mitochondriales observées chez les souris Acox1-/- sont en grande partie corrigées par l’expression de l’ACOX1 humaine. Ceci montre le rôle indispensable de l’ACOX1 dans l’homéostasie de la fonction mitochondriale.L’ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail confirme l’importance de l’activité acyl-CoA oxydase 1 pour la dégradation des AGTLC au niveau du système de β-oxydation peroxysomale et pour la biogenèse du peroxysome. L’accumulation des substrats non métabolisés en absence d’ACOX1 pourrait être à l’origine de la perturbation de la fonction mitochondriale montrant à quel point l’activité de l’ACOX1 est indispensable au métabolisme cellulaire / Acyl-CoA oxidase 1 (ACOX1) is the rate-limiting enzyme of the peroxisomal fatty acid β-oxidation pathway of very-long-chain fatty acid (VLCFAs). In humans, ACOX1 deficiency, also called pseudo-neonatal adrenoleukodystrophy, is an autosomal recessive and a severe form of the peroxisomal β-oxidation deficiency. Patients suffer from severe delayed motor development followed by a progressive neurological regression including progressive hypodensity of cerebral white matter, hepatomegaly and deafness and die during late-infantile period. Elevated plasma and tissues VLCFAs levels are detected in these patients. Mice lacking ACOX1 develop severe microvesicular steatohepatitis with increased intrahepatic H2O2 levels and hepatocellular regeneration. Liver cell proliferation in Acox1-/- mice leads to complete replacement of steatotic hepatocytes with hepatocytes that exhibit massive spontaneous peroxisome proliferation. Older mice develop hepatocellular carcinomas due to the sustained activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARα). Contrary to humans, mice lacking ACOX1 have no apparent neurological disorder. Based on fibroblasts cell model from P-NALD patients, we show that ACOX1 deficiency lead to abolition of peroxysomal β-oxidation of cerotic acid (C26:0) and modification of peroxysomal morphology which appear reduced in number and enlarged in size. Moreover, accumulation of VLCFAs in ACOX1 deficiency in human fibroblasts interferes at the transcription level with cholesterol synthesis pathway. Furthermore, these cells show activation of interleukin-1b pathway with elevated production of interleukin-6 and interleukin-8 as an inflammatory response to metabolic disturbance due to VLCFAs accumulation. Furthermore, we show in this study that the ACOX1 deficiency in human fibroblasts and in mice liver leads to alteration of the mitochondrial ultra structure, changes in the expression and activity of mitochondrial chain complexes. These alterations of mitochondrial functions are accompanied by reduction in mitochondrial ATP levels in human fibroblasts and decreased mitochondrial respiration in ACOX1 deficient mice. Interestingly, the mitochondrial changes observed in Acox1-/- mice are restored by expression of human ACOX1 in liver suggesting an essential role of human and murine Acyl-CoA oxidase 1 activity in preventing mitochondrial and lipid disturbance.Together, the results presented in this work underscore the important role of ACOX1 in humans and mice to ensure peroxisomal β-oxidation, VLCFAs catabolism and to preserve peroxisomal morphology. Given mitochondrial perturbation in ACOX1 deficiency, it is clear that this enzyme plays a pivotal role in preventing VLCFAs accumulation and their cellular toxicity and guarantees mitochondrial normal morphology and function in response to energy demand
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2012DIJOS108 |
| Date | 22 May 2012 |
| Creators | El Hajj, Hammam |
| Contributors | Dijon, Cherkaoui-Malki, Mustapha, Andreoletti, Pierre |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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