Titre de l'écran-titre (visionné le 23 octobre 2023) / La maladie de Huntington (MH) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par une mutation de la protéine Huntingtine (HTT). Cette maladie se caractérise par des symptômes moteurs, ainsi que des troubles cognitifs. Au niveau moléculaire, la HTT se dote d'une queue polyQ plus longue qu'en condition physiologique, et à tendance à s'agréger. Ces amas protéiques vont perturber le fonctionnement cellulaire, en particulier celui des neurones dopaminergiques du striatum. Au sein de ces cellules, des altérations transcriptionnelles de nombreux microARNs (miR) sont observées. Les miR sont de petits ARNs non codants capables de réguler à la baisse la transcription de nombreux ARNm différents. Notamment, le miR-132 est fortement impliqué dans la survie neuronale, et les processus cognitifs, deux éléments principalement altérés dans la MH. Or, il s'avère que le miR-132 se trouve être diminué chez les patients atteints de la MH. Notre hypothèse est donc que la perte du miR-132 explique, au moins en partie, les symptômes liés à la MH. Le but de cette étude est donc de comprendre comment et à quel point le miR-132 agit dans le cadre de la MH. Afin de tester l'hypothèse, nous avons généré quatre génotypes de souris à partir de lignées contrôles et des souris zQ/175, modèle de la MH. Dans ces deux lignées, nous avons effectué une délétion à l'aide du système Cre/Lox du gène du miR-132, afin d'étudier le rôle de ce miR en condition physiologique et pathologique. À cette fin, nous avons étudié l'impact de la délétion du miR-132 au niveau transcriptionnel, protéique, physiologique et comportemental. Après avoir validé notre modèle de la MH, nous avons pu constater que les symptômes comportementaux, en particulier l'anxiété mesurée en terrain ouvert, étaient aggravés significativement chez les souris sans miR-132. Par la suite, pour pouvoir réaliser des analyses biochimiques, nous avons prélevé de nombreux tissus afin de couvrir un large champ d'étude. Dans cette étude, nous nous intéresserons aux régions du striatum (épicentre de la maladie), du cortex (contrôle au sein du SNC) et du cœur (contrôle extérieur au SNC). Nous avons observé que la transcription de nombreux ARNm était altérée de manière similaire chez les souris sans le miR-132 et les souris MH. Au niveau protéique, nous avons validé l'augmentation de la forme agrégée de HTT dans nos modèles MH, avec ou sans miR-132, au sein du cortex et du striatum. Cependant, aucune différence claire n'a pu être observé pour des protéines impliquées dans la survie neuronale ou identifiées en tant que cible du miR-132. Nos résultats préliminaires laissent supposer que de multiples voies compensatoires se mettent en place lors d'une perte du miR-132. Une analyse plus poussée des voies dérégulées au niveau transcriptionnel nous permettrait d'isoler, puis de mettre en évidence le mécanisme d'interaction indirect entre le miR-132 et HTT. À partir de là, il serait possible de mieux comprendre comment le miR-132 agit sur les altérations comportementales observées chez nos souris. Une fois ces mécanismes identifiés, nous pourrions mieux comprendre cette pathologie et réussir à trouver des traitements efficaces.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/127726 |
| Date | 31 October 2023 |
| Creators | Keraudren, Rémi |
| Contributors | Hébert, Sébastien |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xii, 161 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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