Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Herein we describe the chemoenzymatic synthesis of active principle of the drug Levotensin (SimesÂ), a drug used in the therapy of patients with hypertension associated with heart disease. This substance has a stereogenic center and presents as eutomer the enantiomer with S configuration. The (S)-moprolol, also can be used in combination with other substances to form an eye drops, which is used to control intraocular pressure, being efficient as timolol in control of glaucoma. We used the enzymatic kinetic resolution to introduce chirality in the target molecule. Firstly, we conducted a screening with nine commercial enzymes [free lipases: Amano lipase from Pseudomonas fluorescens, lipase from Candida rugosa, Amano Lipase PS Burkholderia cepacia, Acylase I from Aspergillus Mellus and immobilized lipases: CAL-B, lipase Amano PS-IM immobilized on diatomaceous earth, Rhizopus oryzae immobilized on immobead 150, Lipozyme RM IM and the lipase from Thermomyces lanuginosus immobilized on immobead-150]. These lipases were used for kinetic resolution of rac-1-(chloromethyl)-2-(o-methoxyphenoxy) ethyl acetate by hydrolysis reaction. The kinetic resolution lead to the corresponding alcohol of S configuration and the remaining acetate of R configuration. Among the evaluated enzymes, two lipases showed the highest values of enantioselectivity, Amano lipase from Pseudomonas fluorescens in free form, with enantioselectivity (E) 72 and the immobilized CAL-B, with enantioselectivity (E) 60. These lipases were evaluated in enzymatic kinetic resolution of rac-1-chloro-3- (o-methoxyphenoxy) propan-2-ol in organic media via the reaction of acetylation. In this case, the resolutions occurred with high activity (conversions near 50%), but with low selectivity (enantiomeric excesses around 65%). Therefore, the introduction of chirality in the target molecule [(S)-moprolol)] was performed using as the intermediate R-1-(chloromethyl)-2-(o-methoxyphenoxy)ethyl acetate obtained by kinetic resolution of rac-1-(chloromethyl)-2-(o-methoxyphenoxy)ethyl acetate by hydrolysis reaction, mediated by CAL-B, with enantiomeric excess of 97% and close to 50% conversion. / No presente trabalho descrevemos a sÃntese quimioenzimÃtica do princÃpio ativo do fÃrmaco Levotensin (SimesÂ), que à utilizado na terapia de pacientes com hipertensÃo arterial associada a cardiopatias. Essa substÃncia possui um centro estereogÃnico e apresenta como eutÃmero o enantiÃmero com configuraÃÃo S. O (S)-moprolol, tambÃm, pode ser usado em combinaÃÃo com outras substÃncias para compor um colÃrio, sendo tÃo eficiente quanto o timolol no controle do glaucoma. Utilizamos a resoluÃÃo cinÃtica enzimÃtica para introduzir quiralidade na molÃcula alvo. Primeiramente, realizamos uma triagem com nove enzimas comerciais [lipases livres: Amano lipase de Pseudomonas fluorescens, lipase de Candida rugosa, Amano Lipase PS de Burkholderia cepacia e a Acilase I de Aspergillus mellus e lipases imobilizadas: Candida antarctica tipo B (CAL-B), Amano lipase PS-IM imobilizada em diatomaceous earth, lipase de Rhizopus oryzae imobilizada em immobead 150, lipozyme imobilizada de Mucor miehei (Lipozyme RM IM) e a lipase de Thermomyces lanuginosus imobilizada em immobead-150]. As referidas lipases foram utilizadas na resoluÃÃo cinÃtica do rac-acetato de 1-(clorometil)-2-(o-metoxifenoxi)etila via reaÃÃo de hidrÃlise. A resoluÃÃo cinÃtica levou ao correspondente Ãlcool, como produto, com configuraÃÃo S e ao acetato remanescente com configuraÃÃo R. Dentre as enzimas avaliadas, duas lipases apresentaram os maiores valores de enantiosseletividade, a Amano lipase de Pseudomonas fluorescens na forma livre, com enantiosseletividade (E) de 72 e a CAL-B imobilizada, com enantiosseletividade (E) de 60. Tais lipases foram avaliadas na resoluÃÃo cinÃtica enzimÃtica do rac-1-cloro-3-(o-metoxifenoxi)propano-2-ol em meio orgÃnico via reaÃÃo de acetilaÃÃo. Neste caso, as resoluÃÃes ocorreram com alta atividade (conversÃes prÃximas a 50%), porÃm com baixa seletividade (excessos enantiomÃricos em torno de 65%). Portanto, a introduÃÃo da quiralidade na molÃcula alvo [(S)-moprolol)] foi realizada utilizando como intermediÃrio o R-acetato de 1-(clorometil)-2-(o-metoxifenoxi)etila obtido por resoluÃÃo cinÃtica (RC) do rac-acetato de 1-(clorometil)-2-(o-metoxifenoxi)etila, via reaÃÃo de hidrÃlise, mediada por CAL-B, com excesso enantiomÃrico de 97% e conversÃo prÃxima a 50%.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:10339 |
| Date | 27 February 2015 |
| Creators | Francisco de Aquino Bezerra |
| Contributors | Marcos Carlos de Mattos, Daniel Esdras de Andrade Uchoa, AluÃsio Marques da Fonseca |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em QuÃmica, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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