B-cell malignancies encompass a wide variety of distinct diseases
including Non Hodgkin lymphoma (NHL) and leukemia. Currently,
chemotherapy, radiation and anti-CD20 antibody treatment are the
mainstays of B-cell lymphoma and leukemia therapy. However, the
fact that a large number of patients are eventually not cured justifies
the search for novel and more effective therapeutic approaches.
Although induction of differentiation has been shown to be effective
in several tumors such as acute promyelocytic leukemia, it has not
been tested yet in NHL and leukemia. We therefore hypothesized
that transdifferentiation of malignant B cells could be proposed as a
novel therapeutic approach. Earlier work of our laboratory
demonstrated that the transcription factor C/EBPα could convert
immature and mature murine B lineage cells into functional
macrophages at high efficiencies. Here we show that the ectopic
expression of C/EBPα can likewise induce the conversion of
selected human lymphoma and leukemia B-cell lines into
macrophages. The reprogrammed cells are functional and quiescent.
Importantly, the tumorigenicity of transdifferentiated lymphoma and
leukemia cell lines was impaired after transplantation into
immunodeficient mice, even when C/EBPα was activated in vivo. In
summary, our experiments show for the first time that human cancer
cells can be induced to transdifferentiate by C/EBPα into seemingly
normal cells at high frequencies, thus proposing transdifferentiation
as novel therapeutic approach. In line with this, we believe that the
finding of a small molecule that mimics C/EBPα overexpression will
open new horizons for the cure of patients affected by B cell
malignancies. / Las neoplasias malignas de células B abarcan una amplia variedad
de enfermedades diferentes, incluyendo el linfoma no Hodgkin
(LNH) y leucemia. Actualmente, la quimioterapia, la radiación y el
tratamiento con anticuerpos anti-CD20 son los pilares de la terapia
contra el linfoma y la leucemia de células B. Sin embargo, el hecho
de que un gran porcentaje de pacientes no se cura con estos
tratamientos, justifica la búsqueda de nuevas terapias más eficaces.
Aunque la inducción de la diferenciación ha demostrado ser eficaz
en el tratamiento de varios tumores tales como la leucemia
promielocítica aguda, esta técnica no se ha probado aún en el
tratamiento del LNH o de la leucemia. Por lo tanto, la
transdiferenciación de las células B malignas podría ser propuesta
como un nuevo enfoque terapéutico. Trabajos anteriores de nuestro
laboratorio han demostrado que el factor de transcripción C/EBPα
puede convertir células de linaje B murinas inmaduras y maduras en
macrófagos funcionales con una alta eficiencia. En este trabajo
mostramos que la expresión ectópica de C/EBPα puede inducir la
conversión de ciertas líneas de linfoma y leucemia humana en
macrófagos. Las células reprogramadas son funcionales y
quiescientes. Es importante destacar que la tumorigenicidad de
linfoma transdiferenciados y líneas celulares de leucemia se vio
afectada después del trasplante en ratones inmunodeficientes,
incluso cuando C/EBPα se activó in vivo. En resumen, nuestros
experimentos muestran por primera vez que las células de cáncer
humano pueden ser inducidas por C/EBPα a transdifferenciarse en
células aparentemente normales con una alta frecuencia,
proponiendo así la transdiferenciación como nuevo enfoque
terapéutico. En línea con esto, creemos que el hallazgo de una
pequeña molécula que sea capaz de imitar la sobreexpresión de
C/EBPα abrirá nuevos horizontes para la cura de los pacientes
afectados por tumores malignos de células B.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/128575 |
| Date | 02 December 2013 |
| Creators | Rapino, Francesca, 1982- |
| Contributors | Graf, T. (Thomas), Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 149 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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