Acute myeloid leukemia (AML) is frequently linked to epigenetic abnormalities and
deregulation of gene transcription, which lead to aberrant cell proliferation and accumulation of
undifferentiated precursors. ZRF1, a recently characterized epigenetic factor involved in
transcriptional regulation, is highly overexpressed in human AML, but it is not known whether
it plays a role in leukemia progression. In this thesis, we have investigated the function of
ZRF1-mediated transcriptional regulation in AML. We demonstrate that ZRF1 depletion
decreases cell proliferation, increases apoptosis and induces cell differentiation in human AML
cells. Treatment with retinoic acid (RA), a differentiating agent currently used to treat certain
AMLs, leads to a functional switch of ZRF1 from a negative regulator to an activator of
differentiation. At the molecular level, ZRF1 controls the RA-regulated gene network through
its interaction with the RA receptor α (RARα) and its binding to RA target genes. Our genomewide
expression study reveals that ZRF1 regulates the transcription of nearly half of RA target
genes. Consistent with our in vitro observations that ZRF1 regulates proliferation, apoptosis,
and differentiation, ZRF1 depletion strongly inhibits leukemia progression in xenograft mouse
models. Finally, ZRF1 knockdown cooperate with RA treatment in leukemia suppression in
vivo. Taken together, our results show that ZRF1 is a key transcriptional regulator in leukemia
progression and suggest that ZRF1 inhibition could be a novel strategy to be explored for AML
treatment. / La leucèmia mieloide aguda (LMA) està relacionada freqüentment amb anomalies
epigenètiques i desregulació de la transcripció gènica, que provoquen una proliferació cel·lular
aberrant i l'acumulació de precursors indiferenciats. ZRF1, un factor epigenètic caracteritzat
recentment i implicat en la regulació transcripcional, es troba altament sobreexpressat en la
LMA humana, però es desconeix si juga cap paper en la progressió de la malaltia. En aquesta
tesi, s'ha investigat la funció de ZRF1 en la regulació transcripcional en la LMA. Es demostra
que el silenciament de ZRF1 provoca una disminució de la proliferació, un increment de
l'apoptosi i una inducció de la diferenciació en cèl·lules de LMA humana. El tractament amb
àcid retinoic (AR), un inductor de la diferenciació que es fa servir actualment per a tractar
determinades LMAs, produeix un canvi funcional en ZRF1, que passa de repressor a activador
de la diferenciació. A nivell molecular, ZRF1 controla la xarxa de gens regulada per l’AR a
través de la seva interacció amb el receptor de l'AR α (RARα) i la seva unió als gens diana de
l'AR. El nostre estudi d'expressió a nivell de tot el genoma revela que ZRF1 regula la
transcripció de gairebé la meitat dels gens diana de l'AR. En concordança amb les nostres
observacions in vitro que mostren que ZRF1 regula la proliferació, l'apoptosi i la diferenciació,
el silenciament de ZRF1 provoca una forta inhibició en la progressió de la leucèmia en models
de xenotrasplantament en ratolí. Finalment, el silenciament de ZRF1 coopera amb el tractament
amb AR en la supressió de la leucèmia in vivo. Conjuntament, aquests resultats mostren que
ZRF1 és un regulador transcripcional clau en la progressió de la leucèmia i suggereixen que la
inhibició de ZRF1 podria ser una nova estratègia a explorar en al tractament de la LMA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/283478 |
| Date | 21 February 2014 |
| Creators | Demajo Meseguer, Santiago, 1985- |
| Contributors | Di Croce, Luciano, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 163 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.002 seconds