Titre de l'écran-titre (visionné le 28 juin 2023) / La lyophilisation est devenue un sujet essentiel de développement dans l'industrie pharmaceutique. Il s'agit d'une technique de séchage reposant sur le principe de la sublimation qui est utilisée pour stabiliser et conserver des matériaux qui ne peuvent pas être séchés par des techniques conventionnelles. La lyophilisation comporte trois étapes : la congélation, le séchage primaire et le séchage secondaire. L'efficacité globale du procédé dépend principalement de la performance du séchage primaire, qui représente l'étape la plus longue et la plus énergivore et détermine en grande partie la qualité du produit final. La pratique courante consiste à opérer le procédé sous des profils pré-calculés avec des marges de sécurité, ce qui conduit à des cycles conservateurs et sous-performants. La commande automatique est donc une voie prometteuse pour réduire la durée de séchage, mais elle se limite généralement à des applications en flacon unique négligeant l'hétérogénéité spatiale affectant la dynamique de séchage intra-lot. D'autres défis sont liés à l'inaccessibilité des variables clés du processus ou à l'utilisation d'instruments intrusifs pour leur mesure. Ce projet de recherche étudie la commande et l'optimisation du séchage primaire de la lyophilisation en flacons, en abordant trois aspects principaux : la modélisation, l'estimation et la commande. La conception des stratégies d'estimation et de contrôle exige d'abord une représentation fiable du procédé. Le modèle proposé intègre les équations fondamentales du séchage primaire dans un modèle linéaire à paramètres variables, fournissant un compromis approprié entre la précision du modèle et le coût de calcul. Cette étude explore également la conception d'estimateurs en ligne de variables clés du procédé à l'aide d'instruments non invasifs, applicables à des équipements pilotes et industriels. La mesure globale est convertie pour tenir compte des contributions des flacons individuels, et cette mesure locale est utilisée dans la conception des estimateurs en ligne de la température du produit. Trois estimateurs sont formulés à l'aide des algorithmes suivants : filtre de Kalman étendu, l'estimation à fenêtre glissante et l'estimation non linéaire par moindres carrés. Des résultats satisfaisants ouvrent la voie à la possibilité de concevoir des estimateurs multi-flacons avec la mesure globale de la vapeur d'eau et englobant l'hétérogénéité spatiale du séchage. Le principe de commande initial a été développé et évalué en simulation pour un cas à flacon unique. Il a considéré deux algorithmes : une commande proportionnelle-intégrale et la commande prédictive. Le schéma de contrôle a été étendu à un problème à multiples flacons et validé dans une unité à l'échelle pilote. Les résultats ont été concluants, la commande automatique a conduit à des réductions significatives du temps de séchage par rapport aux conditions de fonctionnement typiques, et l'approche multi-flacons a permis d'obtenir un cycle très fiable. / Lyophilization, or freeze-drying, has become an essential subject of ongoing development in the pharmaceutical industry. It is a drying technique relying on the sublimation principle and is used to stabilize and preserve materials that cannot be dried by conventional techniques. Lyophilization involves three stages: freezing, primary drying, and secondary drying. The global efficiency of the process relies mainly on the performance of primary drying, as it represents the most time and energy-consuming stage and largely determines the quality of the final product. The common practice runs the process under pre-calculated profiles with safety margins, leading to conservative and underperforming cycles. Process control is thus a promising avenue to decrease drying duration, but it is generally confined to single-vial applications neglecting the spatial heterogeneity affecting the drying dynamics intra-lot. Additional challenges are related to the inaccessibility of key process variables or the use of intrusive instrumentation for their measurement. This research project investigates the control and optimization of the primary drying of lyophilization in vials, addressing three main aspects: modeling, estimation, and control. The conception of estimation and control strategies first requires a reliable process representation. The proposed model accommodates the fundamental equations of primary drying into a linear parameter-varying model, providing a suitable compromise between model accuracy and computational cost. This study also explores the design of in-line estimators of key process variables using non-invasive instrumentation, with applicability to pilot and industrial scale equipment. The global reading is converted to account for the contributions of individual vials, and this local measurement is used in the design of in-line estimators of the product temperature. Three estimators are formulated using the following algorithms: extended Kalman filter, moving horizon estimation, and nonlinear least square estimation. Satisfactory results open the door to the possibility of designing multi-vial estimators with the global reading of water vapor and encompassing the spatial heterogeneity of drying. The initial control framework was developed and benchmarked in simulation for a single-vial case. It considered two algorithms: a standard proportional integral control and a model predictive control. The control scheme was extended to a multi-vial problem and validated in a pilot-scale unit. Results were conclusive, process control led to significant drying time reductions compared to typical operating conditions, and the multi-vial approach yielded a highly dependable cycle.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/120243 |
| Date | 13 December 2023 |
| Creators | Chia, Andrea |
| Contributors | Poulin, Éric, Bouchard, Jocelyn |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 130 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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