L’allogreffe de cellules hématopoïétiques est une stratégie thérapeutique importante dans les hémopathies malignes. La maladie du greffon contre l’hôte (GvH) en est une complication majeure menaçant le pronostic vital. Elle est due à la reconnaissance des antigènes du receveur par les lymphocytes T du donneur et à l’activation de ceux-ci, à l’origine de dommages tissulaires. L’altération de la barrière intestinale joue un rôle critique dans la GvH. La famille des protéines de choc thermique (HSP)90 comporte cinq membres dont trois cytosoliques dénommés HSP90, et un localisé dans le réticulum endoplasmique (RE), Gp96, qui peut être sécrété en cas de stress. Nous montrons dans nos travaux de thèse que la 17AAG, un inhibiteur des HSP90, réduit la mortalité liée à la GvH dans un modèle murin. Cet effet est associé à une augmentation de la réponse au stress du RE dans les cellules épithéliales intestinales comme en atteste l’augmentation de l’épissage du facteur de transcription XBP-1, corrélée à une diminution du dommage tissulaire intestinal. Ces résultats permettent d’envisager une place pour la 17AAG ou d’autres inhibiteurs de HSP90 dans la prévention de la GvH chez l’homme. D’autre part, nous montrons que Gp96 est sécrétée dans le sérum de patients développant une GvH aiguë sévère avec atteinte intestinale. Nous suggérons de valider la pertinence de Gp96 comme biomarqueur de GvH intestinale dans une étude de plus grande ampleur. Enfin, nous trouvons que Gp96 s’associe avec le composant 3 du complément, une protéine impliquée dans l’immunité innée et adaptative, et inhibe certaines de ses fonctions. Les conséquences fonctionnelles de cette association sont discutées. / Allogeneic hematopoietic cell transplantation is a treatment for certain disorders including hematologic malignancies. Graft-versus-host-disease (GvHD) is a major, life-threatening complication. It is due to the recognition of recipient antigens by donor T cells, which activate and damage tissues. Intestinal barrier alteration plays a critical role in GvHD. Heat shock proteins (HSP)90 include five members, three cytosolic members named HSP90, and one member localized in endoplasmic reticulum (ER) called Gp96 and able to gain extracellular level in case of stress. We show in our thesis that 17AAG, a HSP90 inhibitor, reduces GvHD mortality in a mouse model. This effect is associated with an increase in ER stress pathway in intestinal epithelial cells as figured by transcription factor XBP-1 splicing, correlated to a decrease in intestinal tissue damage. These results suggest that 17AAG could be considered in GvHD prevention in human. Moreover, we show that Gp96 is secreted in serum of patients developing an acute GvHD with intestinal involvement. We propose to validate the relevance of Gp96 as an intestinal GvHD biomarker is a larger study. Finally, we find that Gp96 associate with complement component 3, a protein involved in innate and adaptive immunity, and inhibit some of its functions. Functional consequences of this association are discussed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015DIJOS047 |
| Date | 13 November 2015 |
| Creators | Seignez, Antoine |
| Contributors | Dijon, Kohli, Evelyne |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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