Les bicycles peptidiques possèdent des propriétés structurales et pharmacologiques très attrayantes pour le développement de composés bioactifs et sont d’excellents candidats pour la création de chimiothèques visant la découverte d’agents thérapeutiques. Ce type de structure se retrouve dans de nombreux produits naturels démontrant des activités biologiques très variées. Malgré leur grand potentiel, peu d’approches synthétiques efficaces et donnant accès à une grande diversité moléculaire ont été décrites jusqu’à maintenant dans la littérature. Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle approche synthétique sur support solide utilisant la réaction multicomposante de Ugi-Smiles pour préparer des bicycles peptidiques inspirés du Bouvardin et de ses analogues, une famille de produits naturels des plantes Rubiaceae avec des activités anticancéreuses et antimicrobiennes. L’approche présentée donne accès à des systèmes bicycliques complexes et permet l'introduction d’une grande diversité moléculaire. Dans un premier temps, la réaction de Ugi-Smiles a été utilisée pour simultanément ancrer et coupler les deux premiers acides aminés à une résine par leur chaîne latérale. Une étude sur les réactifs et les paramètres a permis d’effectuer les ajustements fonctionnels et structurels sur les composantes qui étaient nécessaires pour une réaction de Ugi-Smiles permettant le clivage de la résine en milieu acide. Par la suite, une première macrocyclisation tête-à-queue suivi de l’élongation du peptide devait permettre une seconde macrocyclisation pour générer un bicycle peptidique pouvant être clivé de la résine. Or,il a été observé que la première cyclisation ne se déroule pas comme prévu et que le système bicyclique désiré n’a pas été obtenu. Une étude a permis d’identifier les éléments problématiques de l’approche et des ajustements sont proposés pour éviter les difficultés de la première macrocyclisation. Malgré tout, des avancements importants ont pu être effectués dans ce projet et l’application des correctifs proposés dans ce mémoire permettra de générer les bicycliques peptidiques ciblés. / Peptide bicycles display very attractive structural and pharmtacological properties for the development of bioactive compounds and are excellent candidates for the creation of chemical libraries for the discovery of therapeutic agents. This type of structure is found in a great number of natural products with a wide variety of biological activities. Despite their great potential, very few effective synthetic approaches giving access to a large molecular diversity have been described in the literature. This document describes the development of a new synthetic approach on solid support using a Ugi-Smiles multicomponent reaction to prepare peptide bicycles inspired by Bouvardin and its analogs, a family of natural products from Rubiaceae plants with antitumoral and antimicrobial activities. The described approach gives access to complex bicyclic systems and allows the introduction of a large molecular diversity. In a first step, the Ugi-Smiles reaction is used to simultaneously anchor and link the first two amino acids to a resin by their side chain. A study on the reagents and reaction parameters made it possible to carry out functional and structural adjustments on the components allowing the Ugi-Smiles reaction and the cleavage from the resin in an acid medium. Subsequently, a first head-to-tail macrocyclization followed by the elongation of the peptide was supposed to allow a second macrocyclization to generate a peptide bicycle, which can be cleaved from the resin. However, the first cyclization did not go as planned and the desired bicyclic system has not been obtained. A study has identified the problematic elements of the approach and adjustments are proposed to avoid the difficulties of the first macrocyclization. Despite this failure, significant progress has been made in this project and application of the corrections proposed in this document will surely allow the successful synthesis of the targeted bicyclic peptides.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/66809 |
| Date | 01 February 2021 |
| Creators | Paiement, Nicolas |
| Contributors | Biron, Éric |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xiv, 127 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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