Titre de l'écran-titre (visionné le 11 janvier 2024) / La chimie des glucides a connu un essor dans les dernières décennies avec le développement de nouvelles méthodes de synthèses, de réactions et la compréhension des rôles essentiels des glucides dans différents systèmes biologiques. Ces nouvelles connaissances ont mené à la mise en marché de nouveaux médicaments pour le traitement de maladies et d'infections. Malgré qu'ils soient peu nombreux, plusieurs sont considérés comme essentiels par l'Organisation Mondiale de la Santé. Les études effectuées sur les glycopeptides et les glucides fluorés ont permis de nombreuses avancées pour le développement de sondes moléculaires à base de glucides et l'apprentissage de processus biologiques. Dans un objectif d'explorer le potentiel biologique des glycopeptides, une nouvelle méthode de synthèse de glycopeptides $C$-terminaux a été développée par une réaction d'aminolyse de peptides sur résine oxime. L'optimisation de la réaction a été effectuée à l'aide de composés modèles et la robustesse a été testée pour de nombreux groupements fonctionnels. Cet avancement a permis la préparation d'une chimiothèque d'analogues des lincosamides, une classe d'antibiotiques glucidiques. De plus, comme les lincosamides possèdent une activité antipaludique intéressante, des analogues hybrides entre la clindamycine, la chloroquine et la mortiamide D ont été synthétisés. Ces nouvelles molécules ont aussi été testées contre différentes souches du parasite $Plasmodium falciparum$ pour déterminer leur potentiel antipaludique. Puisque les réactions de glycosylation sont cruciales dans le développement de nouveaux médicaments à base de glucides, une nouvelle approche d'alkylation de la position anomérique de glucides fluorés a été développée. Lors de l'exploration de cette méthode, des analogues fluorés de l'étoposide, un agent anticancéreux, ont été synthétisés. Aussi, la synthèse d'un ʟ-nucléoside fluoré a été revisitée à partir du 2-désoxy-2-fluoro-ᴅ-galactopyranose; la clévudine (ʟ-FMAU). Cette dernière a été synthétisée en moins d'étapes et avec de meilleurs rendements. Deux étapes clés ont permis un accès facile au motif ʟ-arabinose : une cyclisation promue à l'iode et un clivage oxydatif. / Carbohydrate chemistry had a boom in the last decades with the development of new synthetic methods, reactions, and understanding of the essential roles of carbohydrates in various biological systems. This new knowledge has led to the marketing of new drugs for the treatment of diseases and infections. Although there are few, several are considered essential by the World Health Organization. The research carried out on glycopeptides and fluorinated carbohydrates has led to many advances for the development of carbohydratebased molecular probes and the learning of biological processes. With an objective to explore the biological potential of glycopeptides, a new method for the synthesis of $C$-terminal glycopeptides has been developed by an aminolysis reaction of peptides on oxime resin. Reaction optimization was performed using model compounds and robustness was tested for many functional groups. This advancement helps in the preparation of lincosamide analogs, a class of carbohydrate antibiotics. Moreover, as lincosamides possess interesting antimalarial activities, hybrid analogues between clindamycin, chloroquine and mortiamide D have been synthesized. These new molecules were also tested against different strains of the $Plasmodium falciparum$ parasite to determine their antimalarial potential. As glycosylation reactions are crucial in the development of new carbohydrate drugs, a new approach for alkylation of the anomeric position of fluorinated carbohydrates has been developed. While exploring this method, fluorinated analogues of etoposide, an anti-cancer agent, were synthesized. Also, the synthesis of a fluorinated ʟ-nucleoside has been revisited from 2-deoxy-2-fluoro-ᴅ-galactopyranose. Clevudine (ʟ-FMAU) was synthesized in fewer steps and in better yields with two key steps that allowed easy access to the ʟ-arabinose motif: molecular iodine-promoted cyclization and oxidative cleavage.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/132223 |
| Date | 24 January 2024 |
| Creators | Tremblay, Thomas |
| Contributors | Giguère, Denis |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxiii, 273 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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