La fibrillation atriale (FA) est l'arythmie cardiaque soutenue la plus fréquente chez les adultes. Elle est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance cardiaque et de la mortalité. Un mécanisme de torsades auriculaires a été décrit chez des patients atteints du syndrome du QT long congénital (SQTL). Malgré une littérature très riche sur le sujet, les mécanismes impliqués dans la genèse et le maintien de ces arythmies restent mal connus et constituent un obstacle dans le diagnostic et la prise en charge de ces maladies. Dans la première partie de ce travail, nous avons abordé l'histologie et la distribution des connexines (Cxs) chez deux groupes de patients avec et sans FA par une approche de microscopie confocale. Nous avons ainsi décrit d'une part un réseau entre fibroblastes et myocytes communiquant via les Cx 40 et 43 et d'autre part la présence de myofibroblastes, d'une forte fibrose et d'un remodelage des Cx 40 et 43 dans le tissu de patients FA. Par ailleurs, pour identifier de nouvelles mutations impliquées dans ces arythmies, nous avons étudié une cohorte de 60 patients atteints de FA. Les recherches génétiques et l'étude fonctionnelle nous ont permis d'associer 5 nouvelles mutations: P41S et M207V (PITX2), G277E (Cx 40) A253V (Cx 43) et P1034H (KCNH2) à la FA. Celles-ci semblent jouer un rôle clé dans la constitution du substrat arythmogène. Enfin, dans la dernière partie, nous avons exploré l'impact électrophysiologique d'un variant de KCNH2, R148W, trouvé tout d'abord chez un enfant décédé de mort subite pendant le sommeil, puis chez plusieurs membres de la famille, dont certains présentent un intervalle QT allongé. Ce variant, exprimé dans les ovocytes de Xénope et étudié en voltage-clamp, réduit le courant de 29% et pourrait alors prédisposer à la survenue de torsades de pointes et expliquer en partie l'allongement du QTc. Outre les nouveaux variants géniques découverts, ce travail est le premier à associer un gain de fonction du facteur de croissance PITX2c en relation avec la FA. Le remodelage histologique des Cx et les variants nucléotidiques touchant les gènes GJA1, GJA5, PITX2 et KCNH2 pourraient ainsi participer à l'étiologie de la FA et du QT long / Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained arrhythmia in adults. It is associated with an increased risk of stroke, heart failure and mortality. A mechanism of atrial torsades has been described in patients with congenital long QT syndrome (LQTS). Despite the already existing body of literature, the mechanisms involved in the genesis and maintenance of these arrhythmias remain poorly understood and constitute an obstacle in diagnosis and management of these diseases. In the first part of this work, we discussed the histology of connexins (Cxs) and their distribution in two groups of patients (with and without FA), by confocal microscopy approach. We have described a network of fibroblasts and myocytes communicating across Cx 40 and 43 and the presence of myofibroblasts, of a strong fibrosis and of a remodeling of Cx 40 and 43 distribution in the tissue of AF patients. In addition, to identify new mutations involved in these arrhythmias, we studied a cohort of 60 patients with AF. Genetic investigations and functional study enabled us to associate five novel mutations with AF: M207V and P41S (PITX2), G277E (Cx 40) A253V (Cx 43) and P1034H (KCNH2). These mutations likely play a key role in the formation of the arrhythmogenic substrate. Finally, we explored the electrophysiological impact of a KCNH2 variant, R148W, initially found in a child who died suddenly during sleep and subsequently disclosed in several family members, some with a long QT interval. When expressed in Xenopus oocytes and studied in voltage-clamp, this variant reduces the current by 29%, which might predispose to torsades de pointes and partly explain the QTc prolongation. In addition to these newly discovered gene variants, this work is the first to report a gain-of-function mutation of the transcription factor PITX2c in AF. Histological remodeling of Cxs and the nucleotide variants affecting GJA1, GJA5, PITX2 and KCNH2 might thus participate in the etiology of AF and LQTS
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014LYO10005 |
| Date | 05 February 2014 |
| Creators | Mechakra, Asma |
| Contributors | Lyon 1, Chevalier, Philippe, Christe, Georges |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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