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Estudo de Associação entre o Gene VDR e a Hanseníase

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-23T18:07:15Z
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Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada por uma bactéria intracelular
obrigatória, a Mycobacterium leprae. O sucesso da infecção se dá pela capacidade da bactéria
em subverter o sistema imune, proliferando-se lentamente em macrófagos de pele e células de
Schwann nos nervos periféricos. Sabe-se que a maioria das pessoas expostas ao bacilo não
desenvolve a hanseníase, e evidências epidemiológicas têm demonstrado conclusivamente
que genes influenciam o desfecho da doença. Nesse sentido, diversos estudos têm buscado
variações presentes em genes envolvidos na resposta imune ao M. leprae, que poderiam
explicar a susceptibilidade/resistência de determinados indivíduos à hanseníase. O presente
estudo teve como objetivo analisar a possível associação entre marcadores genéticos no gene
do VDR (Receptor da Vitamina D) e a hanseníase. Esse gene tem sido relacionado a doenças
infecciosas, devido a sua importante participação em vias antimicrobianas mediadas pela
vitamina D. Para tal fim, foi utilizado um estudo populacional do tipo caso-controle em 416
pacientes e 587 controles, bem como um estudo replicativo utilizando-se famílias em 365
indivíduos, formado por 90 núcleos familiares. Foram avaliados os polimorfismos Fok, Taq e
rs4760658, obtendo-se as freqüências alélicas, genotípicas e haplotípicas, que foram
comparadas entre casos e controles. No estudo familiar, foi utilizado o teste de desequilíbrio
de transmissão (TDT), avaliando-se a transmissão dos alelos dos SNPs Fok e Taq bem como
dos haplótipos para filhos afetados e a associação com a hanseníase. Através de uma revisão
sistemática foram reunidos os estudos informativos de associação entre o polimorfismo Taq
no VDR e a hanseníase, visando um estudo de meta-análise. Nossos resultados indicam que o
genótipo CT do SNP Fok está associado com proteção a hanseníase, exibindo valor de OR
(Odds Ratio) igual a 0,77, mas com nível de significância considerado “borderline” (p=0,05).
Para os SNPs rs4760658 e Taq as frequências entre pacientes e controles não foram
estatisticamente diferentes, com valores de OR iguais a 0,96 (p=0,85) e 0,79 (p=0,35)
respectivamente. Em concordância, o estudo TDT indicou não haver associação entre os
marcadores Taq e Fok com a hanseníase, este último exibindo um p-valor igual a 0,09.
Entretanto, no estudo caso-controle, a análise dos haplótipos da combinação
Fok/rs4760658/Taq indicou que o haplótipo C/C/C possui associação a proteção com a
hanseníase (OR=0,46, p=0,02), ao passo que o haplótipo T/T/T mostrou proteção “borderline”
(OR=0,62, p=0,04). O estudo do haplótipo Fok/Taq no TDT embora tenha indicado
associação “borderline” do haplótipo T/T (p=0,05), seguiu na mesma direção que o haplótipo
do caso-controle, sugerindo proteção à doença. Embora tenham sido encontrados quatro
estudos na revisão sistemática todos foram excluídos, seja por desviarem do equilíbrio de
Hardy-Weinberg ou por possuírem desenho experimental diferente, impossibilitando a meta-
análise. Assim, esse trabalho permite concluir uma associação do haplótipo C/C/C do VDR
com proteção a hanseníase, bem como associações marginais a proteção do haplótipo T/T/T
com a doença, o que requer ainda confirmação seja por novos estudos genéticos ou por
avaliação de um maior número de marcadores ao longo do locus. / Leprosy is a chronic infectious disease caused by the obligate intracellular bacterium
Mycobacterium leprae. The success of infection occurs due to the ability of the bacteria to
subvert the immune system, slowly proliferating in skin macrophages and Schwann cells in
peripheral nerves. It is known that the majority of exposed people do not develop leprosy
bacillus, and epidemiological evidence has shown conclusively that genes influence the
outcome of the disease. Accordingly, several studies have searched for variations in genes
involved in immune response to M. leprae, which could explain the susceptibility/resistance
of certain individuals to disease. This present study aimed to analyze the possible association
between genetic markers in VDR gene (Vitamin D Receptor) and leprosy per se. The VDR
gene has been related to infectious diseases, due to its important role in antimicrobial
pathways mediated by vitamin D. To this end, we used a population-based case-control study
with 416 patients and 587 controls as well as a replication study using families in 365
individuals, comprising 90 nuclear families. Fok, rs4760658 and Taq polymorphisms were
evaluated, resulting in the allele, genotype and haplotype frequencies that were compared
between cases and controls. In the family study, we used the transmission disequilibrium test
(TDT) to evaluate the transmission of alleles and haplotypes of the above mentioned SNPs to
offspring affected and the association with leprosy. Through a systematic review were
gathered informative studies of association between the Taq VDR polymorphism and leprosy,
aiming a meta-analysis study. Our results show that the CT genotype of Fok SNP was
associated to protection to leprosy with a value of OR (Odds Ratio) equal to 0.77, but with the
significance level considered “borderline” when adjusted for the covariates gender and
ethnicity (p = 0.05). For SNPs rs4760658 and Taq, frequencies between patients and controls
were not statistically different, with values of OR 0.96 (p=0,85) and 0.79 (p=0,35)
respectively. Accordingly, the TDT study indicated no significant association between Taq
and Fok SNPs and leprosy, the latter exhibiting a p-value 0,09. However, in the case-control
study analysis of the haplotypes indicated that the combination Fok/rs4760658/Taq haplotype
C/C/C has a protective association with leprosy (OR = 0.46, p = 0.02), whereas the T/T/T
haplotype was “borderline” associated with protection (OR = 0.62, p = 0.04). The study of
haplotype Fok/Taq in TDT association while it indicated "borderline" of the haplotype T/T,
followed the same direction as the haplotype case-control, suggesting the disease protection.
Although four studies were found after the systematic review, all needed to be excluded,
either to deviate from Hardy-Weinberg equilibrium or due to different experimental design,
precluding meta-analysis. Thus, this work lets us conclude an association of haplotype C/C/C
of VDR with protection to leprosy as well as borderline protection association from the
haplotype T/T/T with the disease, which requires confirmation either by new genetic studies
or by increasing the number of markers along the locus.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/5723
Date January 2010
CreatorsMarques, Carolinne de Sales
ContributorsPessolani, Maria Cristina Vidal, Pacheco, Antônio Guilherme Fonseca, Pereira, Ana Carla, Gomes, Harrison Magdinier, Esquenazi, Danuza de Almeida, Moraes, Milton Ozório
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Sourcereponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ
RightsCarolinne de Sales Marques, info:eu-repo/semantics/openAccess

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