Diverses études, dont celles menées par l’équipe de MC CUTURI, ont montré l’efficacité de la thérapie cellulaire à l’aide de cellules dendritiques tolérogènes dans le contrôle du rejet de greffe chez le rongeur. L’originalité de nos travaux réside dans l’utilisation de cellules autologues, les ATDC (Autologous Tolerogenic Dendritic Cells). Dans l’optique de leur application clinique en transplantation rénale, les ATDC ont été générées chez des volontaires sains. Le premier objectif de ma thèse a été de valider le procédé de fabrication de grade clinique des ATDC humaines. De plus, ces travaux ont montré que les ATDC générées à partir de monocytes de patients atteints d’insuffisance rénale présentent les mêmes propriétés tolérogènes in vitro que celles issues de volontaires sains. Enfin, les ATDC humaines, à l’instar de leurs analogues murines, sont capables de réaliser une présentation croisée d’antigène. Le second objectif a été d’étudier le rôle du récepteur à la fractalkine, le CX3CR1, fortement exprimé par nos cellules. Mes résultats indiquent que l’absence de CX3CR1 ne modifie pas la génération des ATDC murines, ni leur survie, ou leur capacité de régulation des LT in vitro. Le troisième objectif de cette thèse a été d’élargir l’utilisation des ATDC murines à d’autres pathologies inflammatoires. Bien qu’elles ne semblent pas inhiber le développement de la colite, les ATDC protègent les souris de l’induction de l’asthme allergique. Ces résultats ont permis à l’équipe de réaliser le premier essai clinique de thérapie cellulaire à l’aide de TolDC en transplantation rénale. Cet essai de phase I/II permettra d’étudier l'innocuité et l'efficacité des ATDC puis potentiellement d’étendre l'utilisation clinique des ATDC, notamment chez des patients asthmatiques. / Various studies, including those done by our team, have demonstrated the efficacy of cell therapy using tolerogenic dendritic cells in the control of rodent transplant rejection. The originality of our work comes from the use of autologous cells, ATDCs (Autologous Tolerogenic Dendritic Cells). In a purpose of their clinical application in renal transplantation, the ATDCs were generated in healthy volunteers. The first objective of my thesis was to validate the clinical grade manufacturing process of human ATDCs. Furthermore, this work has shown that ATDCs generated from monocytes in patients with renal insufficiency have the same in vitro tolerogenic properties as those from healthy volunteers. Finally, as in mice, human ATDCs are able to cross-present antigen. The second objective was to study the role of the fractalkine receptor, CX3CR1, strongly expressed by our cells. My results indicate that the absence of CX3CR1 does not alter the generation of murine ATDCs, nor their survival, nor their ability to regulate LTs in vitro. The third objective of this thesis was to broaden the use of murine ATDCs to other inflammatory pathologies. Although they do not seem to inhibit the development of colitis, ATDCs protect mice from the induction of allergic asthma. These results allowed the team to perform the first clinical trial of cell therapy using TolDC in renal transplantation. This phase I/II trial will investigate the safety and efficacy of ATDCs and potentially extend the clinical use of ATDCs, particularly in asthmatic patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019NANT1014 |
| Date | 25 October 2019 |
| Creators | Even, Amandine |
| Contributors | Nantes, Cuturi, Maria Cristina, Moreau, Aurélie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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