Nos investigations avaient pour but premier d'identifier une nouvelle cible thérapeutique potentielle en Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP) impliquée dans le remodelage vasculaire des cellules musculaires lisses (CML) au niveau des artères pulmonaires (AP). Ces recherches ont révélé que l'inhibition de Aurora Kinase B (AURKB) dans les Cellules musculaires lisses d'artères pulmonaires (CMLAP) d'HTAP entraîne une perturbation du cycle cellulaire avec un blocage en phase G2/M, une induction de la mort cellulaire programmée, et une modification significative de leur signature génétique. Ces observations suggèrent un rôle crucial de AURKB dans le processus de remodelage vasculaire associé à l'HTAP. Encouragés par ces résultats, nous avons évalué l'efficacité thérapeutique de l'inhibition de AURKB in vivo en utilisant le Barasertib, un de ses inhibiteurs spécifiques. Nos expériences précliniques chez l'animal ont démontré que le traitement au Barasertib améliore significativement la dynamique vasculaire dans deux modèles animaux d'HTAP (Monocrotaline et Sugen/Hypoxie), et cette amélioration a été confirmée dans des échantillons de poumons humains, des Precision-cut lung slices (PCLS). De plus, les CMLAP d'HTAP ont développé un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) à la suite de différents traitements moléculaires et pharmacologiques. Une approche thérapeutique combinée, associant le Barasertib avec un agent anti-sénescent, l'UC2288, a révélé une amélioration significative du remodelage vasculaire, suggérant une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement de l'HTAP. Nos résultats mettent en lumière AURKB comme une cible thérapeutique potentielle pour l'HTAP et soulignent l'efficacité d'une approche combinée pour réduire le remodelage vasculaire pulmonaire associé à cette pathologie. Ces découvertes ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints d'HTAP, offrant ainsi un espoir pour améliorer leur qualité de vie et leur pronostic à long terme / The primary objective of our investigation was to identify a potential novel therapeutic target involved in the vascular remodeling of smooth muscle cells with in pulmonary arteries, specifically in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). Our research revealed that inhibiting Aurora Kinase B (AURKB) in PAH smooth muscle cells leads to cell cycle disruption, causing a block at the G2/M phase, induction of programmed cell death, and significant alterations in their genetic profile. These findings highlight the crucial role of AURKB in the vascular remodeling process associated with PAH. Encouraged by these results, we assessed the therapeutic potential of AURKB inhibition in vivo using Barasertib, a specific inhibitor of this kinase.Our preclinical experiments demonstrated that Barasertib treatment significantly improved vascular dynamics in two animal models of PAH (Monocrotaline and Sugen/Hypoxia). This improvement was further validated in human lung samples using Precision-cut Lung Slices (PCLS). Moreover, PAH smooth muscle cells in pulmonary arteries developed a senescence-associated secretory phenotype (SASP) following various molecular and pharmacological treatments. A combined therapeutic approach, using Barasertib together with an anti-senescent agent, UC2288, resulted in a significant reduction of vascular remodeling, suggesting a promising new strategy for PAH treatment.These results identify AURKB as a potential therapeutic target for PAH and underscore the effectiveness of a combined approach in reducing pulmonary vascular remodeling associated with the condition. These discoveries pave the way for innovative therapeutic strategies for PAH patients, offering hope for improved quality of life and long-term prognosis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/146983 |
| Date | 17 July 2024 |
| Creators | Mougin, Manon |
| Contributors | Bonnet, Sébastien, Boucherat, Olivier |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | 1 ressource en ligne (xv, 126 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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