Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes dont le rôle principalement connu est la détoxification. Cependant, leur activité peut conduire à la formation de métabolites ayant des effets pharmacologiques, toxicologiques ou physiologiques. Depuis quelques années, le rôle des cytochromes P450 dans le métabolisme de l'acide arachidonique est bien décrit. Parmi les métabolites produits lors de cette biotransformation, les acides epoxyeicosatriènoïques (les EETs) et les acides hydroxyeicosatetraènoïques (les HETEs) occupent une place importante dans la régulation du tonus vasculaire. Ainsi les EETs ont des propriétés vasodilatatrices tandis que les HETEs ont des propriétés surtout vasoconstrictrices. Au cours de ce travail, nous avons étudié l'expression de certains cytochromes P450 dans les veines saphènes humaines et nous avons caractérisé le profil d'expression de ces enzymes dans différents types cellulaires contenus dans les parois vasculaires. Nous avons montré que l'expression de la plupart des cytochromes P450, notamment CYP1B, CYP2C, CYP2E1, CYP2J2 et CYP3A, était augmentée dans les échantillons de veines variqueuses humaines. Nous avons ensuité étudié dans une lignée de cellules endothéliales humaines (EV304) et une lignée d'hépatomes d'origine humaine (HepG2), la régulation par quelques statines de certains cytochromes P450, dont les CYP2C, occupant une place importante dans le régulation de l'homéostasie vasculaire. Les statines sont des molécules utilisées dans le traitement de l'hypercholestérolémie, présentant des effets pleïotropiques, notamment sur l'état vasculaire. Nous avons observé que l'atorvastatine était la molécule ayant le plus d'effet sur l'expression des cytochromes P450 2C8, 2C9, 2J2, 3A5 et 3A7. En effet, cette molécule diminue l'expression des différents cytochromes P450 dans les cellules ECV304 alors qu'elle augmente leur expression dans les cellules HepG2. les statines influencent également l'expression de deux types de récepteurs nucléaires impliqués dans la régulation des cytochromes P450. Ainsi, la fluvastatine, augmente l'expression des récepteurs nucléaires CAR et PXR. Enfin, nous avons étudié l'effet du polymorphisme d'un cytochrome P450 de la famille 2C sur la pression sanguine et sur les marqueurs inflammatoires des pathologies cardiovasculaires. Nous avons observé que les valeurs de pressions sanguines ne variaient pas en fonction du polymorphisme de CYP2C19. En revanche, les taux plasmatiques d'interleukine-6 sont plus élevés chez les porteurs de l'allèle muté CYP2C19*2. De la même façon, les concentrations plasmatiques des paramètres lipidiques tels que les triglycerides sont plus élevés chez les mêmes sujets.<br /> Ainsi, une modification de l'expression des cytochromes P450 peut jouer un rôle dans la pathologie variqueuse et dans la pathologie vasculaire à composante inflammatoire. Cette expression peut être modulée par les statines. Enfin, le polymorphisme CYP2C19*2 est corrélé avec la composante inflammatoire des pathologies vasculaires probablement par l'intermédiaire des métabolites de l'acide arachidonique. Ces résultats posent alors la question de la modulation de la production des molécules vaso-actives issues de l'acide arachidonique dans les pathologies vasculaires et d'éventuels traitements par les molécules inhibitrices de l'HMGCoA réductase ou par des inhibiteurs de cytochromes P450.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00120305 |
| Date | 12 October 2004 |
| Creators | Thiebault, Céline |
| Publisher | Université Henri Poincaré - Nancy I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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