Le contrôle de la transcription constitue le principal niveau de la régulation de l'expression des gènes dans les cellules eucaryotes. Le laboratoire a identifié 6 familles indépendantes avec un diabète insipide néphrogénique (DIN) lié à l'X portant de grandes délétions en amont du gène de l'AVPR2. Dans chacune de ces familles, les gènes AVPR2 et AQP2 sont intacts et les hommes sont atteints de DIN lié à l'X dans sa forme rénale « classique ». Le séquençage et l'analyse de 61 kilobases en amont et en aval de l'AVPR2 ont permis l'identification de 6 zones délétées chez 6 familles indépendantes, dont 5 zones de taille supérieure à 7 kilo bases, et une zone, de 102 paires de bases, commune à l'ensemble des délétions. Chez le patient porteur de cette délétion, les récepteurs V2 ne sont pas exprimés dans le tubule collecteur mais le sont au niveau des cellules endothéliales. Notre travail est de tenter de comprendre les mécanismes régulateurs du locus de l'AVPR2, et d'étudier l'expression « tissu spécifique » de ce gène. Les études réalisées dans le système Hprt, confirment le rôle activateur de la séquence de 102 pb. Les expériences in vitro indiquent que cet effet dépende du contexte extracellulaire, de la nature des cellules, ainsi que du promoteur de l'AVPR2. Les protéines liant potentiellement l'une des extrémités de la délétion a révélé la présence, soit de protéines régulatrices, soit de séquences inconnues, toutes exprimées dans le rein. À terme, ces études, ainsi que celles en découlant, permettront de positionner l'AVPR2 comme une cible de choix dans le traitement des diabètes insipides, centraux et néphrogéniques, par thérapie génique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00485725 |
| Date | 05 December 2008 |
| Creators | Debrand, Nicolas |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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