High levels of circulating low-density lipoproteins (LDL) are one of the major cardiovascular risk factors. Hypercholesterolemia induces endothelial dysfunction and chronic intimal inflammatory cell accumulation, hallmarks of the initiation of atherosclerosis. Additionally, growing human atherosclerotic plaques show proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMC) towards the intima producing remodeling of the vascular wall. However, those plaques that are most prone to rupture show a progressive loss of VSMC becoming soft and vulnerable and these lipid-rich high risk plaques cause clinical episodes resulting in morbid or fatal ischemic events. The mechanisms involved in the transformation of a plaque into a vulnerable VSMC-depleted atheroma have not been completely elucidated. Lipid-rich-VSMC have an impaired vascular repair function due to changes in cytoskeleton proteins. However, the effects of LDL on VSMC function during plaque remodeling and vascular repair are not fully understood. Thus, the aim of this thesis was to investigate early changes directly induced by LDL on VSMC phenotype and function and to identify the molecular mechanisms involved.
This thesis demonstrates that the cardiovascular risk of hypercholesterolemia involves the interaction of LDL with VSMC and the regulation at a molecular level of different pathways that converge in the cell’s migratory capacity. Migratory function of lipid-loaded VSMC can be restored by inhibition of 3-hydroxy-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) through a Rho kinase and myosin light chain phosphatase dependent mechanism. In addition, the studies performed in this thesis show that LDL affect VSMC adhesion, migration and cytoskeleton dynamics through the abrogation of the urokinase-plasminogen activator (uPA)/uPA receptor (uPAR) system function and by modulation of HSP27 phosphorylation and subcellular localization. / El nivel elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL), uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, conllevan a una disfunción endotelial y acumulación crónica de células inflamatorias en la íntima arterial en la etapa inicial de desarrollo de la arterosclerosis. Además, la progresión de las placas arterioscleróticas se caracteriza por un proceso de remodelado vascular consecuencia de la proliferación y migración de células musculares lisas vasculares (CML) en la íntima. Sin embargo, las placas ateroscleróticas con mayor susceptibilidad a la ruptura presentan una pérdida progresiva de CML, siendo estas placas ricas en lípidos y altamente vulnerables las que provocan eventos isquémicos mórbidos o fatales. Hoy día desconocemos todavía los mecanismos involucrados en la transformación de las placas en ateromas vulnerables. Las CML ricas en lípidos presentan alteraciones en su capacidad de reparación vascular debido a alteraciones en proteínas del citoesqueleto. Sin embargo, los efectos de las LDL en la función de las CML durante el remodelado de las placas y reparación vascular se desconocen en gran medida. Por ello, el objetivo de esta tesis ha sido investigar los cambios iniciales inducidos directamente por las LDL en el fenotipo y la función de las CML e identificar los mecanismos moleculares involucrados.
Esta tesis demuestra que el riesgo cardiovascular de la hipercolesterolemia implica la interacción entre LDL y CML y la regulación a nivel molecular de diferentes vías de señalización que convergen en la migración celular. La capacidad de migración de CML cargadas de lípidos puede restituirse mediante la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A (HMG-CoA), a través de un mecanismo dependiente de la quinasa Rho. Además, los estudios realizados en esta tesis demuestran que las LDL afectan la adhesión, migración y dinámica de formación del citoesqueleto de las CML a través de la alteración de la función del sistema del activador del plasminogeno tipo uroquinasa (uPA)/uPA receptor (uPAR) y mediante la modulación de la fosforilación y localización subcelular de la HSP27.
Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/283471 |
Date | 10 December 2013 |
Creators | Lugano, Roberta, 1983- |
Contributors | Badimón, Lina, 1953-, Padró Capmany, M. Teresa, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
Language | English |
Detected Language | Spanish |
Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
Format | 235 p., application/pdf |
Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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