En janvier 2008, une éclosion de réactions anaphylactoïdes (RA) potentiellement
mortelles associées à l’injection intraveineuse d’héparine manufacturées en Chine
et contaminée par le chondroïtine sulfate hypersulfaté (CSHS) a forcé le rappel de
ces dernières par la U.S. Food and Drug Administration. Ces RA ont rapidement
été attribuées à la libération de la bradykinine (BK) suite à l’activation du système
de contact par le CSHS. Cependant, aucune évidence expérimentale définitive
n’est à ce jour venue appuyer directement cette hypothèse.
En se basant sur le nombre de morts déclaré et associé à la contamination (>150
morts au niveau mondial) ainsi qu’aux données épidémiologiques, qui stipulent
que 25% des patients ayant développés une RA aux États-Unis étaient
essentiellement des insuffisant rénaux en dialyse traités au moyen d’un inhibiteur
de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (iECA), nous avons émis l’hypothèse
suivante : les RA causées par l’injection intraveineuse d’héparine contaminée au
CSHS sont de nature multifactorielle et complexe.
Le but de notre travail est donc, dans un premier temps, d’évaluer le pouvoir
kininoformateur du CSHS en présence d’un iECA et de le comparer à celui du
sulfate de dextran, un activateur de référence du système de contact. Comme les
RA associées à l’injection intraveineuse d’héparine contaminée par le CSHS se
produisent généralement dans les premières minutes des séances de dialyse, nous
allons étudier l’effet de la dilution du plasma sur la quantité de BK libérée en
présence ou en absence d’un iECA. Nous allons également mesurer les profils
cinétiques de la libération de la BK sur un plasma stimulé par différents lots
d’héparine contaminée, et associée à des RA, et nous comparerons cette cinétique
avec celles d’une héparine de référence complémentée ou non avec différentes
concentrations de CSHS synthétique. Enfin, nous allons caractériser le profil de
libération de la BK et de son métabolite actif, la des-Arg9-BK, dans le plasma de
patients dialysé ayant présenté une RA associée à une membrane de dialyse
chargée négativement. L’application de méthodes expérimentales développées dans notre laboratoire nous
a permis de montrer, pour la première fois, que l’héparine contaminée au CSHS a
la capacité de libérer la BK à des concentrations susceptibles d’expliquer le rôle de
ce peptide inflammatoire dans la physiopathologie des RA causées par l’injection
intraveineuse d’héparine d’origine chinoise contaminée au CSHS. / In January 2008, fatal anaphylactoid reaction (AR) has been associated to
oversulfated chondroitin sulphate (OSCS) contaminated heparin. Although
attributed to bradykinin (BK) released during contact system activation by OSCS,
no definitive evidence exists until now for a BK release during incubation of
contaminated heparin with human plasma.
While looking at the number of death associated with OSCS (>150 worldwide)
and at the epidemiologic fact, who state that 25% of the cases of AR associated to
OSCS in United-States were treated with an angiotensin converting enzyme
inhibitor (ACEi), we hypothesis that: AR associated with bolus injection of OSCS
contaminated heparin are bind to a complex and multi-factorial aspect.
The first objective of our study is to measure the kinetics of BK release in human
plasma incubated with OSCS in presence of an ACEi and to compare it to the
kinetics profile of the reference activator dextran sulfate. As the AR associated
with OSCS contaminated heparin occurred mainly in the first minutes of dialysis
session, we also studied the effect of the plasma dilution on the amount of BK
released when treated or not with an ACEi. We also quantify the BK forming
capacity of different batches of OSCS contaminated heparin responsible for AR
and we compare this effect with reference heparin spiked or not with increasing
concentrations of synthetic OSCS. Finally, we measure the kinetics of BK and des-
Arg9-BK, its active metabolite, release in human plasma collected from patients
who developed an AR associated to negatively charged dialysis membrane. The
application of experimental method developed in our laboratory show, for the first
time, that OSCS contaminated heparin incubated with human plasma has the
capacity to liberate BK at a concentration that could explain the role of this
inflammatory peptide in the pathophysiology of AR associated with OSCS
contaminated Chinese heparins.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/4177 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Montpas, Nicolas |
| Contributors | Adam, Albert |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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