L’obésité s’accompagne d’une inflammation chronique du tissu adipeux qui est impliqué dans le développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2. la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, l’augmentation du LPS circulant et l’hypoxie du tissu adipeux contrôlent la mise en place de cet état inflammatoire. Parmi les gènes induits par l’hypoxie, nous avons étudié l’implication de REDD1, un inhibiteur de mTORC1, dans le développement de l’inflammation in vitro et in vivo. 1. REDD1 est impliqué dans l’activation de l’inflammasome NLRP3 dans des macrophages. L’expression de REDD1 est induite par le LPS dans des macrophages dérivés de moelle osseuse de souris. L’absence de REDD1 inhibe l’activation des MAPKs, de NFκB et de l’inflammasome NLRP3 en réponse au LPS. Bien que REDD1 soit connu pour inhiber l’activité de mTORC1, REDD1 contrôlerait l’activation des voies pro-inflammatoires indépendamment de mTORC1. L’invalidation de REDD1 s’accompagne d’une diminution de la quantité de ROS (reactive oxygen species), associée à une diminution de l’expression de Nox1 et une augmentation de l’expression de GPx3. Dans un modèle de coculture entre des adipocytes et des macrophages, l’absence de REDD1 dans les macrophages inhibe l’établissement de la résistance à l’insuline adipocytaire. 2. Caractérisation métabolique des souris REDD1-/- soumises à un régime riche en graisses. Les souris REDD1-/- ont une légère amélioration de leur tolérance au glucose par rapport aux souris sauvages associée à une diminution de l’expression de marqueurs de l’inflammation du tissu adipeux. / Obesity leads to the development of inflammation within the adipose tissue leading to the establisheent of insulin résistance and type 2 diabetes. Secretion of pro-inflammatory cytokines, increase circulating LPS and adipose tissue hypoxia regulate this inflammation. Among all the genes induced by hypoxia, we have studied the implication of REDD1, a mTORC1 inhibitor, in the development of inflammation in vitro and in vivo. 1. REDD1 is involved in the activation of NLRP3 inflammasome in macrophages. REDD1 expression is induced by LPS in bone marrow derived macrophages. Absence of REDD1 inhibits MAPKs, NFκB and NLRP3 inflammasome activation in response to LPS. Although REDD1 is known to inhibit mTORC1 activity, REDD1 regulates inflammation pathways independently of mTORC1. Absence of REDD1 is followed by a decrease in level of ROS (reactive oxygen species), associated to a decrease Nox1 expression and an upregulation of GPX3 expression. In a coculture cellular model between adipocytes and macrophages, invalidation of REDD1 in macrophages prevents adipocyte insulin résistance. 2. Metabolic characterization of REDD1-/- mice under high fat diet. REDD1-/- mice have better glucose tolerance than wildtype mice associated to a decrease of the expression of pro-inflammatory markers. After high fat diet, REDD1 -/- mice gain less weight than wild-type mice, without improvement of their glucose tolerance or adipose tissue inflammation pattern. In conclusion, REDD1 seems to be implicated in the regulation of inflammation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017AZUR4008 |
| Date | 22 February 2017 |
| Creators | Pastor, Faustine |
| Contributors | Côte d'Azur, Giorgetti-Peraldi, Sophie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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