In dieser Arbeit wurden zwei Klassen von analog-sensitiven (AS) Kinaseinhibitoren, welche wichtige pharmakologische Instrumente für die Untersuchung von Signalwegen darstellen, durch den Einbau von lichtempfindlichen Komponenten in ihre Struktur photoschaltbar gemacht.
Die Einführung eines Cyclohexa-1,3-diens anstelle des zentralen Benzolrings im Staralog-Grundgerüst ermöglicht eine reversible 6π Elektrozyklisierung analog zu Diarylethenen (DAEs). Nach der Entwicklung eines Synthesewegs führte die iterative Verbesserung des strukturellen Designs schließlich zu einer Reihe von Photoschaltern, die in reinem Wasser bestrahlt werden können. Eine detaillierte Untersuchung des photochemischen Verhaltens ergab effizientes Schalten für beide Bestrahlungsprozesse, was auf hohe Quantenausbeuten und eine ausreichende Bandenseparation zwischen beiden Isomeren zurückzuführen ist. Die vorgestellte Studie demonstriert das Potenzial von DAE-basierten Kinaseinhibitoren und stellt eine vielversprechende Möglichkeit dar, um die momentanen Einschränkungen anderer Photoschalterklassen zu überwinden.
Um die katalytische Aktivität von TgCDPK1 zu kontrollieren, wurden auf Grundlage des 5-Aminopyrazol-4-carboxamid Gerüsts photoschaltbare Kinaseinhibitoren entwickelt, die auf einer lichtinduzierten E/Z Isomerisierung eines Arylazopyrazols basieren. Aus einer Bibliothek von synthetisierten Inhibitoren wurden die effektivsten Derivate identifiziert, die ein optimales Verhältnis zwischen guten photochemischen Eigenschaften und Affinität gegenüber der Kinase aufweisen. Tatsächlich konnte so eine reversible Kontrolle der katalytischen Aktivität von TgCDPK1 durch die Anwendung von Licht verschiedener Wellenlängen erreicht werden. Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit dieser Inhibitoren stark mit der Größe des Gatekeeper-Rests korreliert, was die Möglichkeit einer universellen Anwendung dieses Konzepts für die selektive lichtinduzierte Kontrolle von AS Kinasen in der Zukunft eröffnet. / In this work two general classes of analog-sensitive (AS) kinase inhibitors, which constitute pharmacological key elements for studying kinase-mediated signaling pathways, were rendered photoresponsive by implementing two photoswitchable moieties into the scaffold of their corresponding parent inhibitors.
Photoswitchability was introduced to the staralog inhibitor scaffold by implementing a cyclohexa-1,3-diene capable of undergoing 6πelectrocyclization analog to diarylethenes (DAEs). A robust synthetic route was established, and iterative improvement of the structural design eventually led to a set of photoswitches which can be readily operated in pure water. In depth investigation of the photochemical behavior revealed high quantum yields for both processes resulting in efficient photoswitching and sufficient band separation between both isomers. This investigation illustrates the potential of DAE-based kinase inhibitors and presents an attractive strategy to address current limitations of other photoswitch classes and currently employed DAE motifs.
Furthermore, photoswitchable kinase inhibitors based on the 5-aminopyrazolo-4-carboxamide (PCA) scaffold were used to control the catalytic activity of TgCDPK1 utilizing light-induced structural changes of an arylazopyrazole. Within a library of synthesized small molecule inhibitors, the best candidates exhibiting an optimal balance between good photochemical properties and target affinity were identified. A substantial difference in IC50 values was achieved between both photostationary states and consequently, the catalytic activity of TgCDPK1 was controlled effectively in a reversible fashion by applying light of different wavelengths. The potency of these inhibitors strongly correlates with the size of the gatekeeper residue, highlighting the potential of these photoswitchable inhibitors for the selective light-induced control over AS kinases in the future.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/29104 |
| Date | 04 April 2024 |
| Creators | Teichmann, Ellen |
| Contributors | Hecht, Stefan, Fiedler, Dorothea, Thorn-Seshold, Oliver |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY 4.0) Attribution 4.0 International, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ |
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