CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) is a popular medicinal plant in the Amazon region of Brazil for the treatment of liver and kidney disorders and also to lower blood cholesterol. The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN), is the major clerodane diterpene isolated from the stem bark of Croton cajucara, that showed gastroprotective, hypoglycemic and hypolipidemic effects. Since drugs that possess pharmacological properties are often associated with contradictory cardiovascular and hepatic effects with possible cytoprotection or cytotoxicity properties, the present study aimed to examine the effects of t-DCTN (i) in the tests of lethality to Artemia sp and in primary cultures of mesencephalic and hepatic cells in vitro; (ii) on hepatotoxicity induced in vivo by acetaminophen or galactosamine/LPS in mice and (iii) on arterial blood pressure and heart rate in vivo, and on chronotropism and inotropism on isolated preparations of rat atria and aortic rings. The t-DCTN (0.3 to 300 Micromolar) demonstrated low toxicity to Artemia sp (LC50 of 670  80 Micromolar), and manifested no per se cytotoxicity on primary cultures of mesencephalic cells but could effectively revert the reduced cell viability induced by neurotoxin, 6-OHDA (200 Micromolar). On the other hand, t-DCTN (0.3â300 Micromolar) displayed cytotoxicity similar to ethanol (50-400 Milimolar) in primary cultures of hepatocytes. It, however offered hepatoprotection against acetaminophen (500 mg/kg)-induced hepatotoxicity in mice, evidenced from biochemical parameters of hepatic glutathione, and malonaldehyde, and serum AST and ALT levels. Nevertheless, the histological scores in liver tissues were not significantly altered by t-DCTN pretreatment. t-DCTN pretreatment also offered protection against galactosamine/LPS-induced hepatotxcity through restoration of glutathione and reductions in serum AST and ALT levels. In pentobarbital sodium anesthetized normotensive rats, t-DCTN produced hypotensive and bradycardia responses in a dose-dependent manner. The hypotensive effect of t-DCTN (10 mg/kg) was not affected by atropine, propranolol or hexamethonium but was abolished by L-NAME. In isolated right atria, t-DCTN inhibited the spontaneous beating but it was unable to reduce the isoproterenol-induced increase in heart beat. The inotropism was unchanged in the presence of t-DCTN in isolated left atria. In isolated rat aortic rings, t-DCTN relaxed the tonic contraction induced by phenylephrine (1 Micromolar), which was abolished in endothelium denuded or in L-NAME treated tissues. t-DCTN possessed low toxicity to Artemia sp; is devoid of neurotoxicity to mesencephalic cells; either induced hepatotoxicity or hepatoprotection, depending on the models used, and further suggested a possible inhibitory action on cytocrhrome-P450. The hypotensive action of t-DCTN may possibly involve in part the nitric oxide release from endothelium, and in part a direct relaxant effect on vascular smooth muscle. Taken together the data available in literature with the present observations suggest a caution while extrapolating animal data for a promising therapeutic utility of t-DCTN especially in the treatment of hepatic disorders or diabetes associated pathologies. / Croton cajucara Benth. (Euphorbiaceae), planta medicinal da regiÃo AmazÃnica do Brasil, à usada no tratamento de desordens hepÃticas, renais e hipercolesterolemia. A transdesidrocrotonina (t-DCTN), principal diterpeno clerodano isolado da casca do caule do CrÃton cajucara, possui efeito gastroprotetor, hipoglicÃmico e hilpolipidÃmico. Uma vez que substÃncias com esse perfil farmacolÃgico sÃo geralmente associadas a efeitos contraditÃrios sobre o sistema cardiovascular ou hepÃtico com possÃveis propriedades citoprotetora ou citotÃxica, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos da t-DCTN (i) no teste de toxicidade para Artemia sp e para cultura de cÃlulas mesencefÃlicas primÃrias e cÃlulas hepÃticas in vitro; (ii) na toxicidade induzida in vivo por acetaminofeno ou galactosamina/LPS em camundongos e (iii) na pressÃo arterial mÃdia e freqÃÃncia cardÃaca in vivo, e no cronotropismo e inotropismo em Ãtrio isolado e anÃis de aorta isolada de rato. A t-DCTN (3-300 Micromolar) possui baixa toxicidade para Artemia sp (CL50 = 670  80 Micromolar) nÃo sendo detectada atividade citotÃxica da t-DTCN sobre cÃlulas mesencefÃlicas primÃrias per si, revertendo a diminuiÃÃo da viabilidade celular induzida por 6-OHDA (200 Micromolar). Por outro lado, a t-DCTN (0,3-300 Micromolar) demonstrou citotoxicidade semelhante ao etanol (50-400 Milimolar) em cultura primÃria de hepatÃcitos de rato de acordo com os teste do MTT, embora tenha apresentado proteÃÃo na hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (500 mg/kg) em camundongos, pelos testes da glutationa, malonaldeÃdo, AST e ALT em contraste, os escores histolÃgicos de tecido hepÃtico de camundongos nÃo foram significativamente alterados pela t-DCTN para cÃlulas tratadas com acetaminofeno, mas mostrou hepatoproteÃÃo na lesÃo induzida por galactosamina/LPS, revertendo os nÃveis de glutationa induzida pela hepatotoxina os nÃveis sÃricos de AST e ALT. Em animais normotensos anestesiados com pentobarbital, a t-DCTN produziu hipotenÃÃo e bradicardia de forma dose dependente. A hipotenÃÃo induzida por t-DCTN (10 mg/kg) nÃo foi alterada pelo prÃ-tratamento com atropina, propranolol e hexametÃnio, sendo reduzida pelo L-NAME. A t-DCTN inibe a freqÃÃncia de contraÃÃo espontÃnea de Ãtrio direito isolado, mas nÃo interfere no aumento dos batimentos atriais induzido pelo isoproterenol. O inotropismo nÃo foi alterado pela t-DCTN em Ãtrio esquerdo isolado. A t-DCTN à capaz de relaxar contraÃÃes submaximais de fenilefrina (1 Micromolar), sendo seu efeito parcialmente inibido pela retirada do endotÃlio ou pela presenÃa de L-NAME. Portanto, a t-DCTN possui baixa toxicidade para Artemia sp, nenhuma neurotoxicidade para cÃlulas mesencefÃlicas, hepatotoxicidade e hepatoproteÃÃo, dependendo da tÃcnica utilizada, sugerindo uma possÃvel aÃÃo inibitÃria no citocromo P450. A hipotenÃÃo induzida pela t-DCTN provavelmente se deve a sua aÃÃo combinada bradicardizante e vasodilatadora sendo esse efeito parcialmente mediado pela liberaÃÃo de NO endotelial e parte por efeitos na musculatura lisa vascular. Em conjunto, os dados disponÃveis na literatura com as presentes observaÃÃes sugerem que a t-DCTN està envolvida com propriedades citotÃxicas bem como citoprotetoras e, portanto, cuidados deve ser tomados quanto a extrapolaÃÃo dos dados em animais para a promissora atividade terapÃutica, especialmente para tratamento de desordens hepÃticas ou patologias associadas à diabetes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:19 |
| Date | 20 April 2005 |
| Creators | Regilane Matos da Silva Prado |
| Contributors | Vietla Satyanarayana Rao, Geanne Matos de Andrade, Nilberto Robson FalcÃo do Nascimento, GlÃria Isolina Boente Pinho Duarte |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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