Introdução: A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada pela expansão de um segmento repetitivo CAG no gene HTT. Caracteriza-se por transtornos do movimento, em especial coreia, alterações comportamentais e declínio cognitivo. A doença tem um curso progressivo e inexorável. Objetivos: Este estudo tem os seguintes objetivos: (1) revisar de forma sistemática os estudos sobre doença de Huntington na América Latina; (2) determinar a proporção de casos brasileiros com fenótipo doença de Huntington que são portadores da expansão no gene HTT; (3) caracterizar as transmissões CAGexp na coorte HTT e determinar se idade do genitor está associado à piora das instabilidades; (4) descrever a progressão das manifestações neurológicas, IMC e concentrações séricas de carnitina livre, valina, leucina e isoleucina durante o período de seguimento; (5) definir se as progressões desses candidatos a biomarcadores acompanham a piora neurológica e podem superar a sensibilidade da escala UHDRS na descrição da progressão da doença. Métodos: Realizamos uma revisão sistemática dos aspectos genéticos da doença de Huntington na América Latina. Em seguida recrutamos pacientes com o fenótipo doença de Huntington de vários centros do país através da Rede Neurogenética e avaliamos a proporção de diagnósticos confirmados. Nas famílias provenientes de nosso centro e dos hospitais São Paulo (UNIFESP) e Gaffrée e Guinle (UNIRIO), recrutamos indivíduos sintomáticos e em risco para caracterizar as transmissões CAGexp e avaliar fatores que determinam as instabilidades. Nos mesmos centros que avaliamos as transmissões, selecionamos um grupo de indivíduos sintomáticos e em risco para determinar as concentrações séricas de carnitina livre, valina, leucina e isoleucina e as correlacionar com variáveis de gravidade da doença (IMC, escala UHDRS). O comportamento desses potenciais biomarcadores foi avaliado de forma prospectiva em um grupo de indivíduos sintomáticos. Resultados: Constatamos a escassez de estudos sobre aspectos moleculares da doença de Huntington na América Latina e Brasil. Das 104 famílias com fenótipo doença de Huntington recrutadas em diversos centros do Brasil, 93 (89,4%) apresentavam expansão CAG no gene HTT; 4 (3,8%) apresentam o diagnóstico de HDL-2 (Huntington’s disease-like 2); 1 (1%) apresentam expansão CAG no gene ATXN2 (SCA2); e 6 (5,8%) ficaram sem diagnóstico. Um número substancial de portadores foi recrutado e permitiu estimar a prevalência mínima da doença, ao menos no Rio Grande do Sul. Além disso, trinta e duas transmissões de genitor para filho (13 paternas e 19 maternas) foram obtidas nessa coorte. As transmissões paternas foram mais instáveis do que as maternas (p=0.005, Mann- Whitney). As transmissões paternas foram mais frequentemente expansões (69,2% expansões) e as maternas foram mais estáveis (57,9% estáveis) (p=0,004, Fisher). Em 51 pares de irmãos incluídos, a idade do progenitor no momento da concepção não pareceu estar relacionada com aumento da instabilidade do CAGexp. Na avaliação dos potenciais biomarcadores, incluímos 116 indivíduos (74 sintomáticos, 20 portadores assintomáticos e 22 não portadores). No baseline, os níveis (mediana/intervalo interquartil) de valina estavam reduzidos tanto em indivíduos sintomáticos (110 / 88,4-131) como nos portadores assintomáticos (101,25 / 79,6-123,5) em comparação com não portadores (123 / 98.65– 164.25) (p=0.018 e p=0.042, Mann-Whitney). Não houve diferença entre os grupos nos níveis de carnitina e isoleucina+leucina (ns, Kruskal-Wallis). Na avaliação de seguimento em 43 indivíduos sintomáticos (mediana=1,08 anos), o escore motor total da UHDRS aumentou 4,8 pontos (p = 0.001, GEE) e a escala funcional TFC reduziu 0,89 pontos (p <0.0001, GEE). O IMC (p=0,52, GEE) e os níveis de valina (p=0,43, GEE) permaneceram estáveis e os níveis de carnitina (p=0,039, GEE) e isoleucina+leucina (p=0,037, GEE) aumentam durante o seguimento. Conclusão: Os resultados desses estudos conseguiram traçar um perfil mais acurado da doença de Huntington no Brasil, tanto do ponto de vista epidemiológico quanto no comportamento das transmissões CAG nas famílias identificadas. A progressão da doença, medida pela UHDRS, foi semelhante à observada em coortes do Hemisfério Norte. Além disso, verificamos que a carnitina livre e os aminoácidos de cadeia ramificada não são bons biomarcadores de progressão na doença de Huntington. / Introduction: Huntington's disease is an autosomal dominant neurodegenerative disease caused by an expansion of a repetitive CAG segment in the HTT gene. Movement disorders (especially chorea), behavioral problems and cognitive decline characterize the disease, which has an inexorable progression. Up to now, there is no disease modifying treatment for Huntington's disease. Objectives: This study aimed to address the following objectives: (1) review, in a systematic manner, studies of Huntington's disease in Latin America; (2) determine the proportion of cases with Huntington's disease phenotype that are carriers of the expansion in the HTT gene; (3) characterize CAGexp transmissions in the HTT cohort and determine a possible association of the age of the parent with further instability of CAGexp; (4) describe the progression of neurological manifestations, BMI and serum concentrations of free carnitine, valine, leucine and isoleucine during a follow-up period; (5) determine whether changes in time of these compounds are correlated with the simultaneous neurological worsening and if they may overcome the sensitivity of the UHDRS scale in describing the progression of the disease. Methods: We performed a systematic review of the genetic aspects of Huntington's disease in Latin America. We then recruit patients with the Huntington's disease phenotype from various centers throughout the country through the Rede Neurogenética and evaluate the proportion of confirmed diagnoses. In families from our center and hospitals São Paulo (UNIFESP) and Gaffrée and Guinle (UNIRIO), we recruit symptomatic and at-risk individuals to characterize CAGexp transmissions and evaluate factors that determine instabilities. In the same centers that evaluated the transmissions, we selected a group of symptomatic and at-risk individuals to determine serum free carnitine, valine, leucine, and isoleucine levels and to correlate them with disease severity variables (BMI, UHDRS scale). The behavior of these potential biomarkers was evaluated prospectively in a group of symptomatic individuals. Results: We found a lack of studies on genetic aspects of Huntington's disease in Latin America and Brazil. Ninety-three (89.4%) out of 104 families with Huntington's disease phenotype recruited in several centers in Brazil had CAG expansion in the HTT gene; 4 (3.8%) had the diagnosis of HDL-2 (Huntington's disease-like 2); 1 (1%) a CAG expansion in the ATXN2 gene (SCA2); and 6 (5.8%) remained undiagnosed. Two hundred and seventy-nine carriers were included in our cohort, allowing to estimate the minimal prevalence of disease in Rio Grande do Sul as 1.85/100,000. Thirty-two transmissions (13 paternal and 19 maternal) were obtained. Parental transmission was more unstable than maternal transmission (p = 0.005, Mann-Whitney). Parental transmission most often expanded (69.2%), and maternal was more often stable (57.9% stable) (p = 0.004, Fisher). In 51 pairs of siblings included, age of the progenitor at conception did not appear to be related to increased instability of CAGexp. A total of 116 individuals (74 symptomatic, 20 asymptomatic carriers and 22 non-carriers) were included in the biomarkers analysis. At baseline, valine (median / interquartile range) levels were reduced in both symptomatic (110 / 88.4-131) and asymptomatic carriers (101.25 / 79.6-123.5) when compared to non-carriers (123 / 98.65- 164.25) (p = 0.018, p = 0.042, Mann-Whitney). There was no difference between groups in their levels of carnitine and isoleucine + leucine (ns, Kruskal-Wallis). In the follow-up evaluation in 43 symptomatic individuals (median = 1.08 years), the total motor score of the UHDRS increased by 4.8 points (p = 0.001, GEE) and the functional TFC scale decreased 0.89 points (p <0.0001, GEE). BMI (p = 0.52, GEE) and valine levels (p = 0.43, GEE) remained stable and levels of carnitine (p = 0.039, GEE) and isoleucine + leucine (p=0.037, GEE) increased during follow-up. Conclusion: The results of these studies drew a more accurate profile of Huntington's disease in Brazil, since they generated both a minimal prevalence in our region and the behavior of CAG transmissions in the Brazilian families. Disease progression as measured by UHDRS was similar to the progression rate observed in cohorts from the North Hemisphere. In addition, we have found that free carnitine and branched-chain amino acids are not suitable to be considered good biomarkers of HD progression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/163680 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Castilhos, Raphael Machado de |
| Contributors | Jardim, Laura Bannach, Pereira, Maria Luiza Saraiva |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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