Introducão. A perda da resposta aos mecanismos que regulam o crescimento da população celular em tecidos normais, as alterações em níveis genéticos e epigenéticos, induzem a carcinogênese. Durante o crescimento, seja tumor primário ou metástase, ge- ralmente há uma fase avascular, caracterizada por tumores pequenos onde os recursos necessário para proliferação da população são oriundos dos tecidos adjacentes. Ade- mais, um aspecto marcante é a heterogeneidade intratumoral, que é desencadeada por fatores intrínseco e ambientais às células, desempenhando papeis importante no cresci- mento e resposta ao tratamento. Métodos. Foi proposto um modelo estocástico espacial em termos de Cadeia de Markov para simular a dinâmica de populações de um câncer in situ em fase avascular e o tratamento quimioterapico. As transições de estado das célu- las consideradas foram duplicação, migração, morte, geração de variação na população e quiescência. Assumimos que as taxas de duplicação, migração e morte, dependem do tamanho da população, onde a taxa de duplicação diminui conforme a população au- menta e as taxas de migração e morte aumentam conforme a população cresce. As taxas dependente do tamanho da população foram descritos em termos de funções sigmóidais onde a suavidade da transição entre os valores mínimos e máximos das taxas foi dado pelo parâmetro k, o tamanho da população na qual a taxa de duplicação cai na metade do valor máximo foi dado por N e a taxa de duplicação na qual as taxa de migração/morte atingem a metade do valor máximo por 0\'. A heterogeneidade do tumor foi representada como um conjunto de duas subpopulações (1) mais proliferativa e (2) mais migratória. Em seguida, foi aclopado um modelo de difusão de drogas e um modelo farmacodinâ- mico para avaliar a repopulação no tratamento com uma única droga. Resultados. As simulações acerca do crescimento tumoral mostram que a população atingiu a densidade de saturação de acordo com os valores do parâmetro k. A densidade das variantes prol iferativas e migratórias não foram diretamente relacionadas a taxa de geração de variação, mas sim pelos parâmetros N e a. Para determinado conjunto de valores atribuídos aos parâmetros k e N,espacialmente observou-se crescimento difuso da população. No que tange ao tratamento, houve emergência da resistência, todavia observou-se padrões diferente na repopulação de acordo com os valores da taxa de geração de variação, k e N. Espacialmente, observa-se que as células resistentes vão ao gradiente droga. O modelo no estágio atual consegue recuperar qualitativamente algumas evidências experimentais atreladas coexistência de duas subpopulações onde uma cresce mais do que a outra, crescimento difuso da população e migração da população resistente para o gradiente de droga / Introduction. The loss of response to the mechanism which regulates the growth of cell population in normal tissue, the changes at both genetic and epigenetic levei lead to carcinogenesis. During the growth of primary tumor or metastasis often there is an avascular phase which is featured by small tumor where the resource necessary to proli- feration nd survival come from surrounding tissues. Furthermore, a remarkable aspect of carcinogenesis is intratumoral heterogeneity which is fueled by both intrinsic and environ- mental facto r, playing a crucial role in the growth and treatment response. Methods Here we propose a stochastic spatial model in term of Markov Chain to simulate the population dynamic of in situ cancer in avascular phase and the chemotherapeutic treatment. The cells state transition considered was duplication, migration, death, generation of new variants in population and quiescence. We are assuming that duplication, migration and death rates depend on population size, where duplication rates decrease as long as population increase but both migration and death rates, in it turn increase. Theses population size dependent rates were described in terms of sigmoidal function where the smoothness of transition between maximal e minimum values was indicated by k, the size of population at which duplication rates falls on half of it maximal value was indicated by Nand the duplication rate where both migration and death rates goes to half of it maximal value was indicated by a. The heterogeneity was featured as a set of a (1) highly proliferative and (2) highly migratory cells. In doing so, we coupled a drug diffusion drug and a phar- macodynamical model in order to evaluate the repopulation in the single drug treatment. The simulations about tumor growth showed that population reached a saturation density accordingly with values of the parameter k.The density of both proliferative and migratory variants was not directed related to the generation of variants rates but by the parameter Nand a. To some specific set of assigned values to the parameters k and N,spatially was observed that diffuse growth of population. Concerning to the treatment, there was resistance emergence, h oweve r, we observed differents patterns in the repopulation ac- cordingly the generation of variants rates, k and N.Spatially, we observed the resistant cells goes to drug gradient. The model, currently, has recovered qualitatively some ex- perimental evidence linked to the co-existence of two subpopulations where one of them grow more than other, diffuse growth of population and migration of resistant population to drug gradient
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-31072017-152507 |
| Date | 17 April 2017 |
| Creators | Queiroga, Alexandre Sarmento |
| Contributors | Ramos, Alexandre Ferreira |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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