O metoprolol, um fármaco aceito no tratamento da hipertensão durante a gestação, está disponível na clínica como mistura racêmica dos enantiômeros S-(-) e R-(+), embora o S-(-)-metoprolol seja considerado o eutômero em termos do bloqueio do receptor 1 adrenérgico. O presente estudo avalia a influência do Diabetes mellitus gestacional na disposição cinética e no metabolismo enantiosseletivos do metoprolol em parturientes hipertensas. As parturientes hipertensas investigadas (n=35) com idade gestacional de 35-42 semanas e fenotipadas como metabolizadoras extensivas tipo metoprolol, foram distribuídas nos grupos controle (n=24) ou portadoras de Diabetes mellitus gestacional (n=11). As parturientes foram tratadas com dose única oral de 100 mg de tartarato de metoprolol racêmico 1-11 h antes do parto. Foram coletadas amostras seriadas de sangue materno (0-24h) e no momento do parto foram coletados simultaneamente sangue materno, sangue do cordão umbilical e líquido amniótico. Os enantiômeros do metoprolol e seus metabólitos foram quantificados por LC-MS/MS ou por detecção por fluorescência. A disposição cinética do metoprolol é enantiosseletiva em parturientes hipertensas com observação de maiores concentrações plasmáticas (AUC0- 113,42 vs 62,65 ng.h/mL) e menor clearance total aparente (344,21 vs 623,14 L/h) para o eutômero S-(-)-metoprolol. A formação do metabólito -hidroximetoprolol também é estereosseletiva com favorecimento do novo centro quiral 1R (AUC0- 1R/1S=2,84). O favorecimento da formação do R-(+)-ácido O-desmetilmetoprolóico (AUC0- 2,77 vs 2,66 g.h/mL) explica o acúmulo plasmático do S-(-)-metoprolol. O Diabetes mellitus gestacional compensado prolonga o tmax para ambos os enantiômeros do metoprolol (1,5 vs 2,5 h) e ácido O-desmetilmetoprolóico (2,0 vs 3,5 h) e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol (2,0 vs 3,0 h). O Diabetes mellitus gestacional compensado não altera as razões isoméricas de concentrações plasmáticas do metoprolol, -hidroximetoprolol e ácido O-desmetilmetoprolóico. As razões de concentrações líquido amniótico/plasma materno obtidas para ambos os enantiômeros do metoprolol (3,0 para o R-(+)-metoprolol e 3,2 para o S-(-)-metoprolol) e para os isômeros do -hidroximetoprolol (5,1 para o 1\'S,2R; 4,0 para o 1\'S,2S; 1,6 para o 1\'R,2R e 2,3 para o 1\'R,2S) evidenciam maiores concentrações dos fármacos no líquido amniótico do que no plasma materno. No entanto, os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico atingem menores concentrações no líquido amniótico do que no plasma materno das parturientes hipertensas (líquido amniótico/plasma materno = 0,29 e 0,37 respectivamente para os enantiômeros R-(+)- e S-(-)). A distribuição transplacentária é próxima a 1 para ambos os enantiômeros do metoprolol e para todos os isômeros do -hidroximetoprolol e próxima a 0,8 para ambos os enantiômeros do ácido O-desmetilmetoprolóico em parturientes hipertensas. O Diabetes mellitus gestacional compensado reduz em aproximadamente 20% a distribuição transplacentária dos isômeros 1S,2S; 1R,2R; e 1R,2S--hidroximetoprolol mas não altera a distribuição dos enantiômeros do metoprolol. / Metoprolol is a drug accepted in the treatment of hypertension during pregnancy and it is clinically available as a racemic mixture of its enantiomers S-(-) and R-(+) metoprolol, although S-(-)-metoprolol is considered the eutomer responsible for 1 adrenergic receptor blockade.This study evaluates the influence of gestational Diabetes mellitus on the kinetic disposition and metabolism of metoprolol enantiomers in hypertensive parturients. The investigated parturients (n=35) presented gestational age within 35 to 42 weeks, were phenotyped as extensive metabolizers of metoprolol and were distributed in the control group (n=24) or in the gestational Diabetes mellitus group (n =11). The parturients were treated with single oral dose of 100 mg racemic metoprolol tartrate 1-11 h before delivery. Maternal blood samples were collected until 24h after drug administration, whereas maternal blood, umbilical cord blood and amniotic fluid were simultaneously collected at delivery. Metoprolol enantiomers and its metabolites were quantified by LC-MS/MS or by fluorescence detection. Kinetic disposition of metoprolol is enantioselective in hypertensive parturients with observation of higher plasma concentrations (AUC0- 113.42 vs 62.65 ng.h/mL) and lower apparent total clearance (344.21 vs 623.14 L/h) for the S-(-)-metoprolol eutomer. The formation of -hydroxymetoprolol metabolite is also stereoselective in favor of the new chiral center 1\'R (AUC0- 1\'R/1\'S = 2.84). The formation in favor of R-(+)-metoprolol acid metabolite (AUC0- 2.77 vs 2.66 g.h/mL) explains the plasma accumulation of S-(-)-metoprolol. Gestational Diabetes mellitus prolongs tmax for both metoprolol enantiomers (1.5 vs 2.5 h), metoprolol acid metabolite (2.0 vs 3.5 h) and for all -hydroxymetoprolol isomers (2.0 vs 3.0 h). Gestational Diabetes mellitus does not alter the isomeric ratios of plasma concentrations of metoprolol, -hydroxymetoprolol and metoprolol acid metabolite. The concentrations of both metoprolol enantiomers (amniotic fluid/maternal plasma = 3.0 for R-(+)-metoprolol and 3.2 for the S-(-)-metoprolol) and -hydroxymetoprolol isomers (liquid amniotic fluid/maternal plasma = 5.1 for 1\'S,2R; 4.0 for 1\'S,2S; 1.6 for 1\'R,2R and 2.3 for 1\'R,2S) are higher in amniotic fluid than in maternal plasma. However, metoprolol acid metabolite enantiomers reach lower concentrations in amniotic fluid than in maternal plasma of hypertensive parturients (amniotic fluid/maternal plasma = 0.29 and 0.37 respectively for the R-(+)- and S-(-)- enantiomers). The transplacental distribution is approximately 1 for both enantiomers of metoprolol and all isomers of -hydroxymetoprolol and approximately 0.8 for both metoprolol acid metabolite enantiomers in hypertensive parturients. Gestational Diabetes mellitus reduces in approximately 20% the transplacental distribution of the isomers 1\'S,2S; 1\'R,2R and 1\'R,2S--hidroximetoprolol but does not alter the transplacental distribution of both metoprolol enantiomers.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-03112010-222228 |
| Date | 20 October 2010 |
| Creators | Natalicia de Jesus Antunes |
| Contributors | Vera Lucia Lanchote, Ricardo de Carvalho Cavalli, Evandro José Cesarino |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Toxicologia, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Unknown |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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