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Enantiosseletividade no metabolismo do citalopram associado a inibidores do CYP: estudos clínicos e experimental / Enantioselectivity in the metabolism of citalopram combined with CYP inhibitors: clinical and experimental studies

O citalopram (CITA), inibidor seletivo da recaptação da serotonina, é disponível na clínica como mistura racêmica dos enantiômeros (+)-(S) e (-)-(R) ou como enantiômero puro (+)-(S)-CITA. O CITA é metabolizado pelo CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A ao desmetilcitalopram (DCITA) e pelo CYP2D6 ao didesmetilcitalopram. O estudo investiga a influência de inibidores enzimáticos no metabolismo enantiosseletivo do CITA em ratos e em voluntários sadios. Os ratos machos Wistar (n=6 para cada grupo) foram tratados com dose única de 20 mg/Kg de CITA (grupo controle) ou pré-tratados com 80 mg/Kg de quinidina (grupo quinidina), 10 mg/Kg de fluvoxamina (grupo fluvoxamina) ou 50 mg/Kg de cetoconazol (grupo cetoconazol). As amostras de sangue foram colhidas dos ratos até 20 h após a administração do CITA. Os voluntários sadios fenotipados como metabolizadores extensivos (EM) do CYP2C19 (omeprazol como fármaco marcador), EM do CYP2D6 (debrisoquina como fármaco marcador) e com atividade normal do CYP3A (midazolam como fármaco marcador) receberam dose única p.o. de 20 mg de CITA racêmico associado ou não ao omeprazol (20 mg/dia durante 18 dias). Os enantiômeros do CITA e do DCITA foram analisados no sistema LC-MS/MS, com a coluna quiral Chiralcel OD-R e fase móvel constituída por acetonitrila:metanol:água (30:30:40 v/v/v) contendo 0,05 % de dietilamina. O método foi linear no intervalo de concentrações de 0,1 20 ng de cada enantiômero do CITA e DCITA/mL de plasma humano e de de 0,1 500 ng de cada enantiômero do CITA e DCITA/mL de plasma de rato. Os coeficientes de variação obtidos nos estudos da precisão e a inexatidão foram inferiores a 15 % para plasma humano e plasma de ratos. A disposição cinética do CITA é enantiosseletiva nos ratos dos grupos controle (razão de AUCS/R de 0,4), quinidina (razão de AUCS/R de 0,5) e cetoconazol (razão de AUCS/R de 0,8). A inibição do CYP2D pela quinidina resultou em inibição do metabolismo do CITA e do DCITA de maneira não enantiosseletiva. A inibição do CYP2C pela fluvoxamina e do CYP3A pelo cetoconazol resultou em inibição somente do metabolismo do (+)-(S)-CITA. A disposição cinética do CITA em voluntários sadios é enantiosseletiva na ausência de tratamento com o omeprazol com observação de maior proporção plasmática do enantiômero (-)-(R)-CITA. A razão de AUCS/R obtida para o CITA foi de 0,56 e para o metabólito DCITA foi de 1,06. A administração de CITA racêmico a voluntários sadios em tratamento com o omeprazol exibe perda da enantiosseletividade na farmacocinética do CITA. A razão de AUCS/R foi de 0,96 para o CITA e de 0,92 para o DCITA. A administração de omeprazol em doses múltiplas a voluntários sadios inibe de maneira enantiosseletiva o metabolismo do eutômero (+)-(S)-CITA com aumento das concentrações plasmáticas em aproximadamente 140%. / Citalopram (CITA), a selective serotonin reuptake inhibitor, is available for clinical use as a racemic mixture of the (+)-(S) and (-)-(R) enantiomers or as the pure (+)-(S)-CITA enantiomer. CITA is metabolized by CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A to demethylcitalopram (DCITA) and by CYP2D6 to didemethylcitalopram. The present study investigated the influence of enzyme inhibitors on the enantioselective metabolism of CITA in rats and healthy volunteers. Male Wistar rats (n=6 for each group) received a single dose of 20 mg/kg CITA (control group) or were pretreated with 80 mg/kg quinidine (quinidine group), 10 mg/kg fluvoxamine (fluvoxamine group), or 50 mg/kg ketoconazole (ketoconazole group). Blood samples were collected from the animals up to 20 h after the administration of CITA. Healthy volunteers phenotyped as extensive metabolizers of CYP2C19 (omeprazole as marker drug) and of CYP2D6 (debrisoquine as marker drug) and those with normal CYP3A activity (midazolam as marker drug) received a single oral dose of 20 mg racemic CITA combined or not with omeprazole (20 mg/day for 18 days). The CITA and DCITA enantiomers were analyzed by LC-MS/MS using a Chiralcel OD-R chiral column and a mobile phase of acetonitrile:methanol:water (30:30:40, v/v/v) containing 0.05% diethylamine. The method was linear in the concentration range of 0.1-20 ng of each CITA and DCITA enantiomer/mL human plasma and of 0.1-500 ng of each CITA and DCITA enantiomer/mL rat plasma. Accuracy and precision were below the acceptance limits of 15% for human and rat plasma. The kinetic disposition of CITA was enantioselective in rats of the control (AUCS/R ratio = 0.4), quinidine (AUCS/R ratio = 0.5) and ketoconazole (AUCS/R ratio = 0.8) groups. The inhibition of CYP2D by quinidine resulted in the non-enantioselective inhibition of the metabolism of CITA and DCITA. The inhibition of CYP2C by fluvoxamine and of CYP3A by ketoconazole only inhibited the metabolism of (+)-(S)-CITA. The kinetic disposition of CITA in healthy volunteers was enantioselective in the absence of treatment with omeprazole, with the observation of a higher plasma proportion of the (-)-(R)-CITA enantiomer. The AUCS/R ratio was 0.56 for CITA and 1.06 for the DCITA metabolite. The administration of racemic CITA to healthy volunteers treated with omeprazole showed a loss of enantioselectivity in the pharmacokinetics of CITA. The AUCS/R ratio was 0.96 for CITA and 0.92 for DCITA. The administration of multiple doses of omeprazole to healthy volunteers enantioselectively inhibited the metabolism of the (+)-(S)-CITA eutomer, with an approximately 140% increase of plasma concentrations

Identiferoai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-29072009-142313
Date23 May 2007
CreatorsRocha, Adriana
ContributorsLanchote, Vera Lucia
PublisherBiblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Source SetsUniversidade de São Paulo
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
TypeTese de Doutorado
Formatapplication/pdf
RightsLiberar o conteúdo para acesso público.

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