Des auto-anticorps contribuent à de nombreuses maladies auto-immunes, mais il n'existe pas de thérapie pour les neutraliser de manière sélective. Un modèle de souris populaire, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), pourrait servir à développer une telle thérapie, à condition que nous puissions mieux comprendre la nature et l'importance des auto-anticorps impliqués. Nous rapportons ici la découverte de plasmablastes extrafolliculaires sécrétant des auto-anticorps dans l'EAE induite par immunisation avec certaines protéines MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein). Le séquençage de l'ARN de cellules individuelles révèle que ces cellules produisent des anticorps IgG qui n'ont pas subit de maturation d'affinité. Ceux-ci incluent des anticorps pathogènes qui rivalisent pour un espace de liaison commun sur le domaine extracellulaire du MOG. Fait intéressant, l'anticorps synthétique anti-MOG 8-18C5 peut empêcher la fixation d'anticorps pathogènes provenant de souris EAE ou de personnes atteintes de la maladie à anticorps anti-MOG (MOGAD). De plus, une variante du 8-18C5 portantla mutation NNAS, qui inactive ses fonctions effectrices, peut réduire la gravité de l'EAE et favoriser la récupération fonctionnelle. En bref, cette étude fournit non seulement une caractérisation complète de la réponse humorale dans les modèles d'EAE, mais aussi une preuve de concept pour une nouvelle thérapie visant à antagoniser des auto-anticorps spécifiques. / Autoantibodies contribute to many auto immune diseases, yet there is no therapy to neutralize them selectively. A popular mouse model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), could serve to develop such a therapy, provided we can better understand the nature and importance of the autoantibodies involved. Here we report the discovery of autoantibody-secreting extrafollicular plasmablastsin EAE induced with specific myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antigens. Single-cell RNA sequencing reveals that these cells produce non-affinity-maturedIgG antibodies. These include pathogenic antibodies competing for shared bindingspace on MOGs extracellular domain. Interestingly, the synthetic anti-MOGantibody 8-18C5 can prevent the binding of pathogenic antibodies from either EAEmice or people with MOG antibody disease (MOGAD). More over, an 8-18C5 variant carrying the NNAS mutation, which inactivates its effector functions, can reduce EAE severity and promote functional recovery.In brief, this study provides not only a comprehensive characterization of the humoral response in EAE models, but also a proof of concept for a novel therapy toantagonize specific auto antibodies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/149046 |
| Date | 04 September 2024 |
| Creators | Taghipourmirakmahaleh, Reza |
| Contributors | Vallières, Luc |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xiii, 127 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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