Essentielle à l'équilibre énergétique de la cellule, la mitochondrie, véritable sentinelle, joue, un rôle majeur dans le destin de la cellule, en modulant les voies de signalisation de mort cellulaire mis en jeu dans l'atrophie musculaire. L'objectif de cette thèse est de proposer des cibles thérapeutiques centrées sur la mitochondrie dans deux modèles murins dont la physiopathologie est caractérisée par une dysfonction mitochondriale associée à une atrophie musculaire : le vieillissement et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Pour lutter contre la perte de masse musculaire liée à l'âge, la déficience en myostatine (mstn), associée à un phénotype hypermusculé, est une stratégie thérapeutique prometteuse. Mais, l'altération du métabolisme mitochondrial et oxydatif induite par cette déficience réduit les effets bénéfiques d'une telle stratégie. Nous avons donc testé l'intérêt de l'utilisation de la molécule pharmacologique AICAR, activateur connu de l'AMPK, afin de « booster » la fonction mitochondriale chez la souris âgée KO mstn. Les résultats montrent chez la souris KO mstn, une amélioration du temps d'endurance de course. Au niveau signalétique, le traitement induit des effets bénéfiques mais limités sur la fonction mitochondriale. Les mécanismes restent à préciser mais tendent vers l'hypothèse d'un effet bénéfique de l'AICAR sur le stress du réticulum endoplasmique (RE). Le dysfonctionnement mitochondrial a été également largement impliqué dans la physiopathologie de la DMD. Dans notre seconde étude, ce même traitement à l'AICAR chez le modèle murin de la DMD, la souris mdx atténue le phénotype dystrophique et améliore la fonction contractile du diaphragme. Nous montrons que ces effets bénéfiques sont associés à une induction de mécanisme de survie, l'autophagie, et une limitation des phénomènes d'apoptose induit par la mitochondrie, mettant en évidence une amélioration de l'intégrité mitochondriale par stimulation de leur renouvellement dans des fibres musculaires dystrophiques. Enfin, ce travail a mis en avant pour la première fois la présence à l'état basal de stress du RE chez la mdx, propsant une nouvelle cible thérapeutique. L'impact de ce stress dans la fibre musculaire normal et pathologique est très mal connu. Nos résultats montrent que le stress du RE modifie les liens entre le réticulum sarcoplasmique et la mitochondrie, perturbe l'homéostasie calcique et active les voies de mort cellulaire associées à une dysfonction contractile. Ces résultats ouvrent une perspective de stratégie thérapeutique dans les pathologies musculaire impliquant un stress du RE, comme la DMD. Ce travail de thèse a mis en avant l'importance de développer des thérapies pharmacologiques dans les pathologies musculaires, permettant d'améliorer la fonction à la fois métabolique et de sentinelle de la mitochondrie. / Fundamental for the energetic balance of the cell, mitochondria play a key role for modulation of cell death pathway related to muscular atrophy. Thus, the purpose of this PhD is to find therapeutic strategy focus on mitochondria in two different murine models where the physiopathology is characterized by a mitochondria dysfunction associated with muscle atrophy: Aging process and Duchenne Muscular Dystrophy (DMD).To prevent loss of muscle mass associated with aging, the lack of myostatin, inducing a hypermuscular phenotype, is a promising therapeutic strategy. However, loss of myostatin is associated with a strong reduction of mitochondrial and oxidative metabolism in skeletal muscle, and this strategy need to be potentiated. In this context, we explore if mitochondrial alteration in aged wild-type mice or in aged mstn KO mice are rescued by chronic AMPK-activating treatment, using the synthetic agonist AICAR, considered as “an mimetic of exercise”. Our results show an improvement of aerobic running performance in mstn KO mice. Concerning to signaling pathways, AICAR treatment induces beneficial but limited effects on mitochondrial metabolism. Mechanisms are still under investigation but our results suggest a reduction in ER stress. Moreover, mitochondria dysfunction has been widely implicated in DMD physiopathology. This same treatment of AICAR, in the murine model of DMD, improves the diaphragm histopathology as well as maximal force generating capacity. These beneficial effects were linked with autophagy activation and apoptosis limitation, without inducing muscle fiber atrophy, and promoting the elimination of defective mitochondria.Finally, the last part of this study highlight for the first time, an increase of ER stress at basal level, suggesting a new therapeutic target. Nevertheless, ER stress impact in skeletal muscle fibers is sparsely known. The preliminary results show that ER stress decrease the link between RE and mitochondria, which have an impact on calcium homeostasis and stimulate cell death pathway with a decrease of contractile function.This study highlights the importance to develop pharmacological therapies in muscular pathology, focus on metabolic and sentinel mitochondria function.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013MON1T016 |
| Date | 21 November 2013 |
| Creators | Pauly, Marion |
| Contributors | Montpellier 1, Matecki, Stefan, Koechlin-Ramonatxo, Christelle |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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