FE65 es una proteína adaptadora que actualmente se ha relacionado con la formación del péptido
β-amiloide y la hiperfosforilación de tau, procesos que se ven incrementados en pacientes con
Alzheimer, probablemente como consecuencia de un aumento en la actividad transcripcional de
FE65. Una de las principales interacciones que se asocian con la activación de ésta proteína es la
unión de su dominio PTB2 con el dominio citoplasmático de la proteína precursora del amiloide
(AICD), interacción que se ve estabilizada por la proteína adaptadora 14-3-3γ.
En esta tesis se llevó a cabo la construcción de un modelo por homología de PTB2 y un
segmento de AICD, correspondiente a la secuencia de interacción con FE65. A partir de éstos,
mediante técnicas de docking se determinó el modo conformacional de interacción más probable
para el complejo, cuya interfaz de interacción fue estudiada mediante un análisis de geometrías
de interacción, principalmente de formación de puentes de hidrógeno y también mediante el
estudio del cambio en el área de superficie accesible a solvente entre los monómeros y el
complejo. Una vez determinados los aminoácidos que interaccionan en la interfaz se realizó un
estudio de la contribución de éstos en la estabilidad del complejo mediante una técnica conocida
como Alanine Scanning. Se logró determinar la importancia de cada uno de estos aminoácidos
en la formación del complejo, presentando así las bases necesarias para el futuro diseño de
ligandos inhibidores de la interacción como estrategia farmacoterapéutica para combatir la
patología del Alzheimer.
A su vez se presenta un estudio preliminar de otro complejo involucrado en la interacción de
FE65 y AICD, aquel formado entre 14-3-3γ con AICD, pudiendo determinar dos posibles sitios
de unión. Por otra parte se realizó un breve estudio de un potencial sitio de unión de PTB2 a
fosfoinositidos de membrana, interacción que se ha señalado como probable, pero cuyo posible
papel en los procesos moleculares de FE65 no ha sido determinado aun.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/105322 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Miranda Rojas, Sebastián |
| Contributors | Zapata Torres, Gerald Amilcar, Olea Azar, Claudio, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Química Inorgánica y Analítica |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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