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Previous issue date: 2009 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A colonização do timo por precursores hematopoéticos representa um evento crucial para o desenvolvimento deste próprio órgão, assim como garante a diferenciação e a formação do repertório de células T maduras. Entretanto, os mecanismos moleculares que dirigem este processo não são totalmente conhecidos. A entrada destes precursores depende da ativação de uma cascata de sinalizações intermoleculares, onde participam algumas moléculas, como as integrinas e as quimiocinas. Os receptores Eph, que compõem a maior família de receptores tirosina-quinase, representam importantes moléculas reguladoras do desenvolvimento de sistemas e órgãos, sendo encontrados também no tecido linfóide. Mais recentemente, essa família de receptores, juntamente com seus ligantes, efrinas, foi descrita como moléculas co-estimulatórias de sinais transmitidos em linfócitos T pelo receptor de antígeno, por quimiocinas e integrinas. Neste contexto, o objetivo central deste trabalho foi o de avaliar as possíveis funções dos receptores Eph, em particular EphB2, em modular a atividade migratória de precursores T durante os processos de colonização do timo e maturação intratímica de linfócitos
Nossos resultados demonstram a expressão dos receptores EphB2 no timo de camundongos e a sua participação tanto nos processos iniciais da organogênese do timo, quanto na diferenciação intratímica de timócitos. Este receptor, assim como seus principais ligantes, também é expresso em células precursoras derivadas da medula óssea de camundongos e é capaz de modular a migração e a capacidade de entrada destes precursores em lóbulos tímicos alinfóides. Além disso, vimos que a falta deste receptor, ou de seu domínio catalítico tirosina-quinase, promove uma redução na deposição de proteínas da matriz extracelular e de quimiocinas no timo, assim como resulta em importante inibição da entrada dos precursores hematopoiéticos neste órgão. De igual maneira, o desequilíbrio dos sinais transmitidos pelo complexo EphB2/efrina-B impede o correto posicionamento intratímico destes precursores, possivelmente levando a um bloqueio na maturação dos timócitos. Finalmente, demonstramos que a ausência do receptor ou dos sinais EphB2 não modifica os níveis de expressão de outros receptores como integrinas e receptores de quimiocina nos precursores hematopoiéticos e timócitos, mas possivelmente modula sua atividade e, desta forma, a atividade migratória destas células frente a estímulos hapto e quimiotáticos. Em conjunto, nossos resultados apontam uma importante participação dos sinais desencadeados pelo complexo Eph/efrina e sua co-regulação com outros receptores que modulam o processo de migração dos precursores de células T, desde sua entrada no timo, até o seu correto desenvolvimento e migração dentro deste órgão / Thymus settling by hematopoietic progenitors
represents a crucial event during thymus
ontogeny and guarantees the proper differentiation of the T-cell repertoire. However, the
molecular mechanisms that drive such process are not completely understood. Progenitor
settling depends on the activation of intercellular signaling cascades, where some integrins
and chemokines play a role. Eph receptors, th
e major tyrosine-kinase receptor family, are
important regulatory molecules for the development of several systems and organs, being
also expressed in lymphoid tissues. More recently, this receptor family, conjointly with the
corresponding ligands, the ephrins, has been reported as costimulatory molecules for the T-
cell receptor, chemokine receptors and integrins
on T lymphocytes. In this context, the aim of
this work was to evaluate the possible functions of Eph receptors, in particular EphB2, as
modulators of T-cell progenitor migration during thymus settling and intrathymic T-cell
maturation.
Our results demonstrate that EphB2 receptors are expressed in the mouse thymus and
participate in its organogenesis and intrathymic T-cell development. This receptor and its
main ligands are also expressed in mouse bone marrow-derived progenitor cells, being able
to modulate migration and the ability of these cells to settling thymic lobes. Moreover, the
lack of such receptor, or its tyrosine-kinase domain, results in a reduced deposition of
extracellular matrix proteins and chemokines in the thymus, and leads to an important
inhibition of thymus settling by hematopoietic progenitors. Furthermore, an imbalance of the
signals transmitted by EphB2/ephrin-B complex prevents proper intrathymic positioning of
progenitor cells, possibly causing a blockade in thymocyte maturation. Finally, we
demonstrated that the lack of EphB2 receptor or signaling does not change the expression
level of integrins and chemokine receptors on hematopoietic progenitors and thymocytes, but
possibly modulates the activity of these receptors and the cell migration activity through
hapto and chemotactic stimuli.
Taken together, our results point to an important participation of Eph/ephrin complex
signaling and its cross-regulation with other receptors that modulates T-cell migration
process, from thymus settling until the pr
oper thymocyte development within the organ.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13816 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Stimamiglio, Marco Augusto |
| Contributors | Almeida, Vinícius Cotta de, Bonomo, Adriana Cesar, Lima, Alexandre Morrot, Faria Neto, Hugo Caire Castro, Savino, Wilson, Barbosa, Suse Dayse Silva |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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