A l'heure de l'acquisition de données à haut débit concernant le métabolisme cellulaire et son évolution, il est absolument nécessaire de disposer de modèles permettant d'intégrer ces données en un ensemble cohérent, d'en interpréter les variations métaboliques révélatrice, les étapes clefs où peuvent s'exercer des régulations, voire même d'en révéler des contradictions apparentes mettant en cause les bases sur lesquelles le modèle lui-même est construit. C'est ce type de travail que j'ai entrepris à propos de données expérimentales obtenues dans le laboratoire biologique sur le métabolisme de cellules tumorales en réponse à un traitement anti-cancéreux. Je me suis attachée à la modélisation d'un point particulier de ce métabolisme. Il concerne le métabolisme des glycérophospholipides qui sont de bons marqueurs de la prolifération cellulaire. Les phospholipides constituent l'essentiel des membranes d'une cellule et l'étude de leur synthèse (en particulier chez les cellules de mammifères) est de ce fait un sujet important. Ici, nous avons pris le parti de mettre en place un modèle mathématique par équations différentielles ordinaires, qui est essentiellement basé sur des équations hyperboliques (Michaelis-Menten), mais aussi sur des cinétiques type loi d'action de masse et diffusion. Le modèle, composé de 8 équations différentielles, donc de 8 substrats d'intérêt, comporte naturellement des paramètres inconnus in vivo, et certains dépendents des conditions cellulaires (différentiations de cellules, pathologies, . . .). Le modèle sépare la structure du réseau métabolique, l' ́écriture de la matrice de stoechiométrie, celles des équations de vitesse et enfin des équations différentielles. Le modèle choisi est le modèle murin (souris/rat), parce qu'il est lui-même un modèle de l'homme. Plusieurs conditions sont successivement considérées pour l'identification des paramètres, afin d'étudier les liens entre la synthèse de phospholipides et le cancer : - le foie sain du rat, - le mélanome B16 et le carcinome de la lign ́ee 3LL chez la souris, respectivement sans traitement, en cours de traitement 'a la Chloroéthyl-nitrosourée et après traitement, - enfin le mélanome B16 chez la souris sous stress de privation de méthionine. En résumé, ce travail fourni une interprétation nouvelle des données expérimentales en montrant le rôle essentiel de la PEMT et la nature superstable de l'état sta- tionnaire de fonctionnement du réseau métabolique des phospholipides lors de la cancérogènèse et du traitement des cancers. Il montre bien l'avantage de l'utilisation d'un modèle mathématique dans l'interprétation de données métaboliques complexes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00650399 |
| Date | 12 July 2011 |
| Creators | Behzadi, Mahsa |
| Publisher | Ecole Polytechnique X |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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