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Previous issue date: 2014-12-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / This thesis is part of the requirements for obtaining Ph.D. title by Joint
Graduate Program in Physiological Sciences, UFSCar/UNESP.
The results presented refer to experiments developed in Laboratório de
Neuropsicofarmacologia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de
Araraquara and Behavioral Neurosciense Branch / National Institute on Drug
Abuse - National Institutes of Health, Baltimore, USA.
In chapter 1 we made a general introduction on the theories that
formed the basis of the current concept of drug addiction. In this chapter, we
elaborate a brief history of social organization and human relationship with
drugs. We wrote specifically about both substances used in our studies, ethanol
and cocaine, as well as their impact on public health and the pharmacological
mechanisms of action.
In chapter 2 the aim was to evaluate the influence of factors such as
early age of onset of ethanol use and the effect of stress on the seeking
behavior and consumption of this drug. For this, we used the animal model of
ethanol self-administration and two types of social stress (social deprivation and
social instability) in rats during adolescence. To verify whether behavioral
changes were promoted by molecular neuroadaptations, we quantified gene
expression involved in the development of ethanol dependence in amygdala,
responsible area for stress-induce behaviors.
In chapter 3 we investigated whether daun02 inactivation method is
able to inhibit cocaine-induced locomotor sensitization in rats. This method is
based on the theory that only a small group of sparsely distributed neurons
(neuronal ensembles) are activated during behavior exhibition. For this purpose,
we used transgenic rats carrying a c-fos-lacZ promoter which when activated
induces the expression of ß-galactosidase enzyme only in activated neurons.
The ß-galactosidase converts the prodrug daun02 into a toxic metabolite,
driving to cell apoptosis. Thus, we evaluated whether the neuronal ensembles
activated during the development of locomotor sensitization are the same as
those recruited in the expression of this behavior.
In chapter 4 we investigate whether mice express context-specific
locomotor sensitization and whether the exhibiton of this behavior is related to
synaptic changes in the nucleus accumbens. For this we use male and female
transgenic C57BL/6 adult mice expressing Fos-GFP, a protein sensitive to
green light, only in activated cells. Thus, using a confocal microscope, we
assessed the presence of silent synapses only in activated neurons (neuronal
ensembles) related to the expression of locomotor sensitization.
Like us, researchers in the field of neurobiology of drug addiction have
been studying the factors that can facilitate the initiation and maintenance of
drug use and how it may trigger the addiction. Thus, this thesis aimed to
investigate the influence of age, sex, stress, memory, associative learning,
different types of drugs (cocaine and ethanol) and different types of animal
models (self-administration and sensitization) in the development of drug
addiction. / A presente tese é parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título
de doutor pelo Programa Interinstitucional de Pós-Graduação em Ciências
Fisiológicas – Associação ampla UFSCar/UNESP.
Os resultados apresentados são referentes aos experimentos realizados
no Laboratório de Neuropsicofarmacologia da Faculdade de Ciências
Farmacêuticas de Araraquara e no Behavioral Neurosciense Branch/National
Institute on Drug Abuse - National Institute of Health, Baltimore, EUA.
No capítulo 1 fizemos uma introdução geral sobre as teorias que
serviram de base para a elaboração do conceito atual de dependência de
drogas de abuso1. Nesse mesmo capítulo, nós elaboramos um breve histórico
sobre a organização social e a relação do homem com as drogas de abuso.
Escrevemos especificamente sobre as duas substâncias utilizadas em nossos
estudos, o etanol e a cocaína, bem como o impacto delas na saúde pública e
seus mecanismos farmacológicos de ação.
No capítulo 2 o objetivo foi avaliar a influência de fatores como a idade
precoce do início do uso do etanol e o efeito do estresse sobre o
comportamento de busca e consumo dessa droga. Para isso, utilizamos o
modelo animal de autoadministração de etanol e dois tipos de estresse social
(privação social e instabilidade social) durante a adolescência de ratos. Para
verificar se alterações comportamentais foram promovidas por
neuroadaptações moleculares, nós quantificamos a expressão de genes
envolvidos no desenvolvimento da dependência de etanol na amídala, região
responsável pela exibição de comportamentos maladaptados ao estresse.
No capítulo 3 nós investigamos se o método de inibição por daun02 é
capaz de bloquear a sensibilização locomotora induzida por cocaína em ratos.
Esse método baseia-se na teoria que apenas um pequeno grupo de neurônios
dispersamente distribuídos (neuronal ensembles) são ativados durante a
exibição de um comportamento. Para esse propósito utilizamos ratos
transgênicos contendo um promotor c-fos-lacZ que ao ser ativado induz a
expressão da enzima ß-galactosidase apenas em neurônios ativados. A ß -
galactosidase converte o pró-fármaco daun02 num metabólito tóxico que causa
apoptose celular. Dessa maneira, nós avaliamos se os neuronal ensembles
ativados durante o desenvolvimento da sensibilização locomotora são os
mesmos que são recrutados na expressão desse comportamento.
No capítulo 4 investigamos se camundongos expressam sensibilização
locomotora contexto-específica e se a exibição desse comportamento está
relacionada com alterações sinápticas no núcleo acumbens. Para isso nós
utilizamos camundongos C57Bl/6 machos e fêmeas adultos transgênicos Fos-
GFP que expressam uma proteína, sensível à luz verde, apenas em células
ativadas. Desse modo, com a ajuda de um microscópio confocal, avaliamos a
presença de sinapses silenciosas apenas em neurônios ativados (neuronal
ensembles) durante a expressão da sensibilização locomotora.
Assim como nós, pesquisadores da área da neurobiologia da
farmacodependência vêm estudando os fatores que podem facilitar o início e
manutenção do uso da droga e como isso pode desencadear a instalação da
dependência. Dessa forma, essa tese teve como objetivo investigar a influência
da idade, sexo, estresse, memória, aprendizado associativo, diferentes tipos de
drogas (etanol e cocaína) e diferentes tipos de modelos animais
(autoadministração e sensibilização) no desenvolvimento da dependência.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufscar.br:ufscar/7206 |
| Date | 05 December 2014 |
| Creators | Carneiro-de-Oliveira, Paulo Eduardo |
| Contributors | Planeta, Cleopatra da Silva, Cruz, Fábio Cardoso |
| Publisher | Universidade Federal de São Carlos, Câmpus São Carlos, Programa de Pós-graduação em Ciências Fisiológicas, UFSCar |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSCAR, instname:Universidade Federal de São Carlos, instacron:UFSCAR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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