Des études cliniques ont montré que l'hypoxie corrèle avec un mauvais pronostic dans plusieurs types de tumeurs solides. L'hypoxie active plusieurs gènes impliqués dans l'angiogenèse qui contribue à nourrir la tumeur et, dans certains cas, déclenche le processus métastasique. MTF-1 est un facteur de transcription qui est activé par plusieurs facteurs de stress dont fait partie l'hypoxie. MTF-1 a surtout été étudié pour son activation en réponse aux métaux parce qu' il a été découvert pour son rôle essentiel dans l'activation des gènes des Métallothionéines (MT) en réponse aux ions de métaux de transition. Le modèle d'activation de MTF-1 en réponse aux métaux est le suivant: MTF-1 est une protéine à doigts de zinc qui se lie à l'ADN. MTF-1 subit ensuite des événements de phosphorylation qui lui permettent d' activer la transcription des gènes des MT. Quant à l'activation de MTF-1 en réponse à l 'hypoxie, aucun mécanisme n'est connu. Il faut donc se référer à un mécanisme connu d'activation d'un autre facteur de transcription activé par l'hypoxie, RIF-1. L' activation de RIF -1 par l 'hypoxie passe par un mécanisme de dégradation/stabilisation impliquant les hydroxylases. Nous avons d'abord confirmé -que les MT sont induites en hypoxie et que cette induction passe par MTF-1 et les séquences MRE. Nous avons montré que MTF-1 n'est pas stabilisé en hypoxie, donc que les mécanismes d'activation de MTF-1 diffèrent de ceux activant RIF -1 u. Cependant, nous avons montré que les hydroxylases sont impliquées dans l'activation de MTF-1 en hypoxie, de même que le stress oxydant. En se référant au modèlè d'activation de MTF-1 en réponse aux métaux, nous avons aussi montré que des événements de phosphorylation impliquant les kinases JNK, PI3K et PKC sont cruciaux pour l'activation de MTF-1 par l'hypoxie. Finalement, nous avons montré que MTF-1 et RIF-1α entretiennent une relation de coopération pour l'induction de leur activité transcriptionnelle en réponse à l 'hypoxie. Compte tenu des nombreux rôles tenus par MTF-1, une meilleure compréhension des mécanismes gouvernant son activation permettra ultimement de développer des stratégies thérapeutiques pour lutter contre l'angiogenèse et la progression tumorale. / [MTF-1 : Facteur de transcription de la régulation par les métaux = Metal-regulatory transcription factor-1].
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/20974 |
| Date | 16 April 2018 |
| Creators | Dubé, Annie |
| Contributors | Séguin, Carl |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xiii, 158 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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